Bekendtgørelse om fremstilling, kontrol, lagerhold og forhandling af lægemidler.

Alle råvarer, der skal anvendes til fremstilling af lægemidler, skal efter modtagelsen hos en virksomhed:

INDLEDNING.

INDLEDNING.

Denne bekendtgørelse gælder for fremstilling, kontrol, lagerhold og forhandling af farmaceutiske specialiteter (jfr. § 11, stk. 1, i lov om lægemidler) hos virksomheder og personer, der har sundhedsstyrelsens godkendelse til håndtering af lægemidler (jfr. § 8, stk. 1, i lov om lægemidler), samt på apoteker, sygehusapoteker og hos kontrollerede virksomheder (jfr. §§ 6, 11, 67 og 68 i lov om apotekervæsenet) og af radioaktive lægemidler (jfr. § 2 i indenrigsministeriets bekendtgørelse nr. 595 af 28. november 1975 om radioaktive lægemidler m.m.).

Denne bekendtgørelse gælder også for magistrel fremstilling af lægemidler (jfr. § 11, stk. 2, i lov om lægemidler). Ved magistrel fremstilling af enkeltportioner (»extempore-fremstilling«) skal bestemmelserne følges i videst muligt omfang, idet det dog er tilladt at undlade den i § 12, stk. 6, nr. 3, nævnte prøveudtagning og afprøvning af det færdige lægemiddel.

Ethvert lægemiddel skal indenfor den fastsatte opbevaringstid opfylde de kvalitetskrav, der fremgår af standarder for lægemidlet og skal være fremstillet, kontrolleret, lagerholdt og forhandlet på betryggende måde.

Et lægemiddel kan kun anses for at være fremstillet, kontrolleret, lagerholdt og forhandlet på betryggende måde, såfremt i det mindste de i denne bekendtgørelse anførte regler er efterlevet.

Fremstilling, kontrol og lagerhold af lægemidler skal iøvrigt foregå i overensstemmelse med de regler, der fremgår af »Danske Lægemiddelstandarder«. Herved skal regler for fremstilling, kontrol og lagerhold, der fremgår af de almindelige afsnit og de anførte standarder for råvarer, lægemiddelformer og lægemidler, iagttages.

I denne bekendtgørelse anvendes nedenstående udtryk i de anførte betydninger: Fremstilling: Samtlige de processer, der fører frem til den færdige vare, såvel som de enkelte delprocesser såsom tilberedning, blanding, forarbejdning, omhældning, påfyldning, emballering og etikettering. Fremstiller: En virksomhed eller person, der foretager eller lader foretage fremstilling. Forhandling: Indførsel, udførsel, lagerhold, udlevering og fordeling, uanset om disse handlinger er forbundet med betaling eller ej. Forhandling omfatter såvel detailhandel som anden handel. Forhandler: En virksomhed eller person, der foretager eller lader foretage forhandling. Råvare: Enhver ingrediens som anvendes ved fremstilling af en færdigvare, uanset om denne ingrediens indgår i færdigvaren eller ej. Et mellemprodukt (herunder en bulkvare), der modtages af en virksomhed til fortsat fremstilling, er også omfattet af råvarebegrebet. Mellemprodukt: En ingrediens eller blanding af ingredienser som yderligere skal gennemgå en eller flere delprocesser for at blive en færdigvare. Bulkvare: Et mellemprodukt som for at blive en færdigvare yderligere skal gennemgå en eller flere af følgende delprocesser: Påfyldning, pakning eller etikettering. Færdigvare: Et lægemiddel der har gennemgået alle fremstillingens delprocesser. Mellemprodukter herunder bulkvarer, der må betragtes som slutprodukt for en virksomhed, er også omfattet af færdigvarebegrebet. Batch: En afgrænset mængde af f.eks. en råvare, et mellemprodukt eller en færdigvare fremstillet i en samlet proces eller i en serie af processer på en sådan måde, at den kan anses for at være homogen. Batchnummer: En entydig betegnelse for en given batch. Karantæne: Den situation hvori en vare befinder sig, når den ikke må anvendes før en frigigelse har fundet sted. Frigivelse: Den handling hvorved en batch tillades anvendt ved fremstilling, ved videre forarbejdning, til udlevering, til salg og lignende. Grundlaget for frigivelsen skal udgøres af en samling af oplysninger om batchens oprindelse, tilblivelse og konstaterede egenskaber. Nogle af disse oplysninger kan stamme fra afprøvning på mellemtrin i fremstillingen. Fremstillingsdato: En for den enkelte batch fastsat dato der alt efter fremstillerens valg kan angive tidspunktet for færdigfremstillingen af bulkvaren eller tidspunktet for frigivelsen af færdigvaren. Udløbsdato: En for hver enkelt batch fastsat dato, der angiver udløbet af den periode, hvori batchen kan anvendes. Længden af perioden mellem fremstillingsdato og udløbsdato (opbevaringstiden) skal være fastlagt på grundlag af undersøgelser af det pågældende lægemiddels holdbarhed. Perioden må dog højst være 5 år.

Såfremt en virksomhed anvender disse udtryk i anden betydning eller evt. anvender andre udtryk for disse begreber, må dette entydigt fremgå af virksomhedens instruktioner.

FREMSTILLING OG KONTROL.

FREMSTILLING OG KONTROL.

Enhver virksomhed, der beskæftiger sig med fremstilling af lægemidler, skal have sundhedsstyrelsens tilladelse hertil. PERSONALE OG ORGANISATION.

Enhver virksomhed skal have en ansvarlig af virksomheden udpeget og af sundhedsstyrelsen godkendt leder. Endvidere skal et passende antal ledende stillinger være besat med personer med tilstrækkelig grundlæggende videnskabelig eller teknisk baggrund og praktisk erfaring. Blandt disse skal være to af hinanden uafhængige ledere af henholdsvis fremstilling og kvalitetssikring. Såfremt den ovennævnte af sundhedsstyrelsen godkendte leder selv opfylder de givne kvalifikationskrav, kan denne fungere som leder af fremstilling eller kvalitetssikring. ( 1)

Antallet af ansatte i virksomheden skal være af en sådan størrelse, at kvaliteten af de fremstillede lægemidler kan sikres, og således at de nødvendige instruktioner kan overholdes.

De ansattes ansvarsområde skal være fastlagt i skriftlig form. Den med et ansvarsområde forbundne arbejdsbyrde må ikke være så stor, at det indebærer risiko for arbejdets kvalitet. Ved fastlæggelsen af ansvarsområder skal det sikres, at der ikke forekommer udækkede områder eller overlapninger.

Personer, der varetager ledende stillinger i virksomheden, skal være bekendt med de regler, der gælder for fremstilling, kontrol og lagerhold af lægemidler og skal gennem løbende efteruddannelse i fornødent omfang være informeret om udviklingen indenfor det farmaceutiske fagområde.

Der skal drages omsorg for, at personale, der lider af smitsomme sygdomme ikke tilfører de fremstillede lægemidler smittefarlig forurening. LOKALER.

Lokalerne skal være dimensioneret, udformet og indrettet således, at de til enhver tid er velegnede til deres formål. De enkelte arbejdsarealer skal være så store, at risiko for sammenblanding, krydskontaminering og andre fejltagelser bliver minimal.

Lokalerne skal have passende belysning og ventilation.

Lokalerne skal bl.a. omfatte egnede omklædnings-, vaske- og toiletrum i et sådant omfang, at personalet kan efterleve hygiejneforskrifterne.

Såfremt der i lokalerne lagerholdes råvarer, mellemprodukter eller færdigvarer for hvilke, der stilles krav om særlige opbevaringsbetingelser (f.eks. med hensyn til temperatur, lysbeskyttelse, tyverisikring eller særlige sikkerhedsforanstaltninger), skal lokalerne være indrettet hertil. UDSTYR.

Udstyret skal være dimensioneret og udformet således, at det til enhver tid er velegnet til sit formål. Det skal være let at rengøre og forligeligt med de materialer, det kommer i berøring med.

Veje- og måleudstyr skal være tilstrækkelig præcist.

Alt udstyr, der anvendes ved fremstilling m.v., skal efterses regelmæssigt med henblik på at sikre upåklagelig funktion. HYGIEJNE.

Enhver virksomhed skal have skriftlige hygiejneforskrifter tilpasset de enkelte afdelingers aktivitet. Forskrifterne skal fastlægge procedurer for rengøring af lokaler og udstyr, procedurer for tilfredsstillende hygiejnisk håndtering af råvarer, mellemprodukter og færdigvarer, omhandle personalets adfærd og påklædning samt krav til personalets helbredstilstand.

Hygiejneforskrifternes indhold skal regelmæssigt gennemgås med personalet. INSTRUKTIONER.

Den enkelte virksomhed skal på grundlag af de i dette kapitel optagne regler opbygge organisation samt udarbejde og efterleve beskrivelser, instruktioner, forskrifter, rutiner m.v. i et sådant omfang, at fremstilling og kontrol kan foregå efter reglerne. KVALITETSSIKRING.

Enhver virksomhed skal råde over en kvalitetssikringsafdeling af tilstrækkelig kapacitet. Afdelingen skal deltage i planlægning og fastsættelse af samt tilsyn med alle kontrolprocedurer, herunder prøveudtagningsprocedurer og proceskontrolprocedurer. Afdelingen skal endvidere være ansvarlig for kontrol og frigivelse af alle råvarer og alle færdigvarer samt fastslå og følge de fremstillede færdigvarers holdbarhed.

I enhver virksomhed bør der sædvanligvis være et analyselaboratorium. Under særlige omstændigheder kan analysearbejde i henhold til en skriftlig kontrakt overlades til et laboratorium udenfor virksomheden, men beslutninger om frigivelse, jfr. stk. 1. kan ikke overlades til andre virksomheder. Såfremt en analyse er udført udenfor virksomheden, skal dette fremgå af batchjournalerne.

Ved enhver prøveudtagning skal det tilstræbes, at de udtagne prøver er repræsentative for de pågældende batch. Prøveudtagningen skal i øvrigt tilrettelægges individuelt på baggrund af såvel statistiske data som kendskab til fremstillingsmetode, handelsveje m.m. for den enkelte batch af råvare, mellemprodukt eller færdigvare. DOKUMENTATIONSSYSTEM.

For enhver færdigvare skal der være udarbejdet en hovedforskrift (trykt, maskinskrevet eller lignende), hvori varens sammensætning, fremstilling og kontrol er beskrevet. Hovedforskriften skal være udarbejdet for hver af de batchstørrelser, der sædvanligvis fremstilles. Ansvaret for indholdet sf hovedforskriften samt for fordelingen af de enkelte eksemplarer af denne skal ligge hos kompetente personer med erfaring i fremstilling og kontrol. En hovedforskrift må ikke indeholde håndskrevne tilføjelser eller lignende. Når det er nødvendigt at udforme en ny udgave af en hovedforskrift, skal den tidligere udgave inddrages, således at fortsat brug af denne udelukkes. Kopiering af en hovedforskrift eller dele heraf skal ske på en sådan måde, at der ikke indføres fejl.

For hver enkelt batch af en færdigvare, der fremstilles, skal foreligge en batchjournal. Denne skal indeholde: 1. Færdigvarens navn og batchnummer. 2. Detaljeret fremstillingsforskrift. 3. Batchnummer for alle anvendte råvarer. 4. Datoer for udførelsen af de enkelte led af fremstillingen samt signaturer eller lignende for de personer, der har udført disse led af fremstillingen. 5. Optegnelser vedrørende proceskontrol og de derved opnåede resultater. 6. Dateret underskrift af den for fremstillingen ansvarlige person. 7. Alle analyseresultater for batchen eller en henvisning til, hvor disse kan findes. 8. Dato for frigivelsen af batchen samt underskrift af den for frigivelsen ansvarlige person. Oplysning om fremstilling og kontrol m.m. af hver batch skal indføres i de i stk. 3 og 4 nævnte fortegnelser.

For enhver færdigvare skal føres en samlet fortegnelse indeholdende fremstillingsdato og batchnummer for hver enkelt batch.

For hvert enkelt afdeling i en virksomhed skal føres en fortegnelse over den enkelte dags aktiviteter omkring fremstilling og kontrol af lægemidler.

Der skal føres en kronologisk fortegnelse over modtagne råvarer. For hver råvare anføres heri oprindelse, modtagelsesdato, analysedato og frigivelsesdato.

Alt dokumentationsmateriale skal skrives tydeligt og altid være umiddelbart tilgængeligt. Dokumenterne skal opbevares mindst 1 år efter den fastsatte udløbsdato for de færdigvarer, dokumentationsmaterialet omhandler. SÆRLIGE RUTINER. 1. Mærkes med råvarens navn og den modtagende virksomheds batchnummer for råvaren. 2. Opbevares forsvarligt i ubeskadigede beholdere. 3. Underkastes prøveudtagning og afprøvning i overensstemmelse med de fastsatte standarder. Enhver batch af en råvare skal karantænemærkes indtil den frigives af kvalitetssikringsafdelingen. 4. Frigives eller kasseres ved skriftlig meddelelse fra kvalitetssikringsafdelingen. Frigivne råvarer skal klart og tydeligt mærkes som frigivne. Vedrørende kasserede råvarer, se stk. 10. Oplysninger om modtagelsen og afprøvningen af råvarer skal indføres i de i § 11, stk. 4 og 5, nævnte fortegnelser.

For råvarer, der hjemkøbes fra en kontrolleret engrosvirksomhed (jfr. § 68 i lov om apotekervæsenet) eller fra et apotek samt for mellemprodukter (herunder bulkvarer), der hjemkøbes fra et kontrolleret laboratorium (jfr. § 67 i lov om apotekervæsenet) eller fra et apotek, kan den i stk. 1. pkt. 3, nævnte afprøvning indskrænkes til en prøve for identitet. Sådanne varer skal af den leverende virksomhed være mærket med oplysninger om, efter hvilken standard den pågældende vare er prøveholdig og med det i denne standard anførte navn. Endvidere skal den leverende virksomheds identitet fremgå af etiketten sammen med batchens nummer.

Sundhedsstyrelsen kan under særlige omstændigheder give tilladelse til, at en given batch af en råvare i et nærmere fastlagt omfang anvendes til fremstilling af lægemidler, selvom denne batch ikke holder alle de i en fastsat standard anførte prøver. De nærmere betingelser for sådanne tilladelser, fastsættes i det enkelte tilfælde af sundhedsstyrelsen ( 2).

Råvarer og mellemprodukter, som i henhold til gældende regler (jfr. § 2, stk. 3), skal opbevares i giftskab, skal lagerholdes særskilt i et aflåst rum eller skab. Råvarer og mellemprodukter af lignende farlighed skal lagerholdes på tilsvarende måde. I de nævnte rum eller skabe må intet andet opbevares.

Beholdere indeholdende mellemprodukter (herunder bulkvarer) skal mærkes med entydigt navn samt batchnummer.

Alle færdigvarer skal: 1. Være etiketteret og emballeret efter de gældende regler. 2. Opbevares forsvarligt og efter de gældende regler. 3. Underkastes prøveudtagning og afprøvning i overensstemmelse med de fastsatte standarder. Enhver batch af en færdigvare skal karantænemærkes indtil den frigives af kvalitetssikringsafdelingen. 4. Frigives eller kasseres ved skriftlig meddelelse fra kvalitetssikringsafdelingen. Enhver batch af frigivne færdigvarer skal tydeligt mærkes med frigiven. Vedrørende de kasserede færdigvarer, se stk. 10.

Alle påfyldnings-, pakke- og etiketteringsprocedurer skal tilrettelægges og gennemføres under udvisning af størst mulig agtpågivenhed. Emballage samt pakke- og etiketteringsmaterialer skal håndteres, kontrolleres og opbevares forsvarligt. Forud for ibrugtagning af påfyldningsmaskiner, pakkelinier, pakkemaskiner, trykkerimaskiner og andet udstyr skal det kontrolleres, at tidligere anvendt materiale er fuldstændigt fjernet. Efter påfyldning, pakning og etikettering af en batch skal det opnåede antal enheder sammenholdes med det tilsigtede antal. Enhver afvigelse skal undersøges og klarlægges på tilfredsstillende måde.

En fremstiller skal kunne redegøre for, til hvilke lande en given batch af en færdigvare er leveret. For levering til det danske marked skal denne redegørelse omfatte såvel salg som anden udlevering (f.eks. jfr. §§ 13, 24 og 31 i lov om lægemidler).

Såfremt en fremstiller tilbagekalder en batch af en færdigvare, skal sundhedsstyrelsen underrettes om årsagen hertil. Underretning kan dog undlades, såfremt tilbagekaldelsen foretages i forbindelse med udløbet af opbevaringstiden for den pågældende batch.

Enhver virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende behandling af kasseret materiale, hvad enten dette er råvarer, mellemprodukter, pakke- og etiketteringsmateriale eller færdigvarer. Kasseret materiale skal tydeligt mærkes som kasseret og skal opbevares særskilt, indtil det destrueres, omarbejdes eller returneres til leverandøren.

Såfremt fremstilling helt eller delvis overdrages til en anden virksomhed, skal dette fremgå af en skriftlig kontrakt indgået imellem de berørte parter. Det påhviler fremstilleren at sikre sig, at den anden virksomhed har tilladelse til fremstilling af lægemidler i henhold til § 8, stk. 1, i lov om lægemidler, og at det arbejde, der overdrages til en anden virksomhed, foregår på betryggende måde (jfr. § 2, stk. 2). Det skal af dokumentationsmaterialet for den enkelte batch fremgå, hvilke virksomheder, der har deltaget i fremstillingen af denne og i hvilket omfang.

En virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende behandlingen af reklamationer. Reklamationer skal undersøges nøje, og de nødvendige foreløbige skridt skal straks tages. Viser en reklamation sig efter nærmere undersøgelse velbegrundet, skal passende forholdsregler omgående iværksættes, og herunder skal sundhedsstyrelsen underrettes i tilfælde, hvor der er tale om utilsigtet virkning af lægemidlet forårsaget af en evt. fremstillingsfejl eller produktforringelse. Alt skriftligt materiale vedrørende reklamationer skal journaliseres og arkiveres hos fremstilleren.

Enhver virksomhed der beskæftiger sig med forhandling af lægemidler skal have sundhedsstyrelsens tilladelse hertil. PERSONALE.

Enhver virksomhed skal have en ansvarlig af virksomheden udpeget og af sundhedsstyrelsen godkendt leder. Endvidere skal et passende antal ledende stillinger være besat med personer med tilstrækkelig teoretisk baggrund og praktisk erfaring. Såfremt en virksomhed importerer lægemidler på en sådan måde, at importen er omfattet af artikel 22, stk. 1, litra b, i »Rådets andet direktiv om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter« (75/319/EØF), skal mindst en af de til virksomheden knyttede personer opfylde visse minimumskrav med hensyn til videnskabelige og tekniske kvalifikationer. ( 3)

Antallet af ansatte i virksomheden skal være af en sådan størrelse, at håndteringen af lægemidlerne kan foregå på betryggende måde, og således at de nødvendige instruktioner kan overholdes.

De ansattes ansvarsområde skal være fastlagt i skriftlig form. Den med et ansvarsområde forbundne arbejdsbyrde må ikke være så stor, at det indebærer risiko for arbejdets kvalitet. Ved fastlæggelsen af ansvarsområder skal det sikres, at der ikke forekommer udækkede områder eller overlapninger.

Personer der varetager ledende stillinger i virksomheden skal være bekendt med de bestemmelser, der gælder for forhandling og lagerholdelse af lægemidler. LOKALER.

Lokalerne skal være dimensioneret, udformet og indrettet således, at de til enhver tid er velegnede til deres formål. Lokalerne skal have passende belysning og ventilation, og der skal være indrettet de fornødne omklædnings-, vaske- og toiletforhold. Lokalerne skal i øvrigt være så store, at pladsforholdene muliggør opretholdelse af god ordenstilstand.

såfremt der i lokalerne lagerholdes lægemidler for hvilke, der stilles krav om særlige opbevaringsbetingelser (f.eks. med hensyn til temperatur, lysbeskyttelse, tyverisikring eller særlige sikkerhedsforanstaltninger) skal lokalerne være indrettet hertil. HYGIEJNE.

Enhver virksomhed skal have skriftlige hygiejneforskrifter tilpasset virksomhedens aktivitet. Forskrifterne skal fastlægge procedurer for rengøring af lokaler m.v. INSTRUKTIONER.

Den enkelte virksomhed skal på grundlag af de i dette kapitel optagne regler udarbejde og efterleve beskrivelser, instruktioner, forskrifter, rutiner m.v. i et sådant omfang, at forhandling m.v. kan foregå efter reglerne og i øvrigt på en sådan måde, at der skabes fornøden sikkerhed for, at de forhandlede lægemidler kommer rette vedkommende i hænde. SÆRLIGE RUTINER.

De lægemidler, der forhandles, skal til stadighed opbevares under de foreskrevne betingelser og i øvrigt på en sådan måde, at uvedkommende ikke har adgang til lægemidlerne.

Lægemidler må ikke udleveres til forbrugere efter den anførte udløbsdato. Lægemidler må aldrig udleveres til forbrugere, hvis det kan antages, at de ikke svarer til de fastsatte kvalitetskrav.

Såfremt en importør tilbagekalder en batch af en færdigvare, skal sundhedsstyrelsen underrettes om årsagen hertil. Underretning kan dog undlades, såfremt tilbagekaldelsen foretages i forbindelse med udløbet af opbevaringstiden for den pågældende batch.

Forhandlere af lægemidler må ikke bryde, ometikettere eller på anden måde ændre færdigvarepakninger.

Det er ikke tilladt at forhandle lægemidler fra automater.

Forhandlere af lægemidler skal ved modtagelsen af reklamationer vedrørende et lægemiddels kvalitet straks informere fremstilleren eller importøren af det pågældende lægemiddel.

Lægemidler, der ikke mere kan antages at svare til de gældende kvalitetskrav eller som ikke må udleveres til forbrugere, fordi opbevaringstiden er overskredet, eller som af anden grund ikke kan gøres til genstand for udlevering, skal af forhandlere returneres til fremstillerne eller kasseres på forsvarlig måde.

En importør skal kunne redegøre for hvilke batcher af færdigvarer, der er leveret til det danske marked. Denne redegørelse omfatter såvel salg som anden udlevering (f.eks. jfr. §§ 13, 24 og 31 i lov om lægemidler). Såfremt en importør foretager reeksport, skal der kunne redegøres for til hvilke lande en given batch er leveret.

DIVERSE BESTEMMELSER.

DIVERSE BESTEMMELSER.

Enhver virksomhed, der fremstiller eller forhandler lægemidler, kan fordres udvidet eller ændret, såfremt lokaler, udstyr eller andre forhold efter sundhedsstyrelsens skøn ikke længere kan anses for tilstrækkelige eller fyldestgørende.

Sundhedsstyrelsen kan dispensere fra en eller flere af de i denne bekendtgørelse anførte bestemmelser for så vidt ganske særlige forhold taler herfor.

Enhver virksomhed der fremstiller eller forhandler lægemidler vil blive underkastet kontrol af sundhedsstyrelsen, jfr. § 9 i lov om lægemidler. De i forbindelse med sundhedsstyrelsens eftersyn udfærdigede rapporter skal af virksomheden opbevares i kronologisk orden.

Overtrædelse af de i denne bekendtgørelse fastsatte bestemmelser straffes med bøde.

Bekendtgørelsen træder i kraft den 1. januar 1978. Et apoteks fremstilling af lægemidler fritages dog indtil videre for den i § 12, stk. 6, nr. 3, nævnte prøveudtagning og afprøvning af det færdige lægemiddel, såfremt de pågældende lægemidler udleveres direkte fra det pågældende apotek til forbrugerne.

SUNDHEDSSTYRELSEN, DEN 12. SEPTEMBER 1977.

/Søren K. Sørensen. Jens Overø./