Bekendtgørelse om fremstilling og forhandling m.v. af lægemidler

Denne bekendtgørelse omfatter fremstilling, kontrol, lagerhold og forhandling af farmaceutiske specialiteter, herunder sera og vacciner og vitamin- og mineralpræparater, der er undtaget fra lægemiddellovens kapitel 4, radioaktive lægemidler samt færdigfremstillede veterinære lægemidler, der ikke er farmaceutiske specialiteter.

Bekendtgørelsen omfatter også magistrel fremstilling af lægemidler. Ved magistrel fremstilling af enkeltportioner skal bestemmelserne følges i videst muligt omfang, idet det dog er tilladt at undlade den i § 23, nr. 4, nævnte prøveudtagning og afprøvning af det færdige lægemiddel i de tilfælde, hvor der kun fremstilles en enkelt eller nogle få pakninger.

Bekendtgørelsen gælder for apoteker og sygehusapoteker samt for virksomheder og personer, der har Sundhedsstyrelsens godkendelse til håndtering af lægemidler.

Udover reglerne i denne bekendtgørelse omfattes fremstilling, kontrol og lagerhold af lægemidler også af de i Danske Lægemiddelstandarder bekendtgjorte regler. Definitioner

I denne bekendtgørelse anvendes nedenstående udtryk i de anførte betydninger: Batch: En afgrænset mængde af en vare fremstillet i en samlet proces eller i en serie af processer på en sådan måde, at varen kan anses for at være homogen. Batchnummer: En entydig betegnelse for en given batch. Bulkvare: Et mellemprodukt, som for at blive en færdigvare skal gennemgå en eller flere af følgende delprocesser: Påfyldning, pakning eller etikettering. Forhandler: En virksomhed eller person, der foretager eller lader foretage forhandling. Forhandling: Indførsel, udførsel, lagerhold og udlevering, herunder udlevering af apoteksforbeholdte lægemidler (lægemiddelprøver) og udlevering af lægemidler til klinisk afprøvning. Fremstiller: En virksomhed eller person, der foretager eller lader foretage fremstilling. Fremstilling: Samtlige de processer, der fører frem til færdigvaren. Fremstillingsdato: En for den enkelte batch fastsat dato, hvorfra udløbsdatoen beregnes. Frigivelse: Den handling, hvorved en batch tillades anvendt til fremstilling, videreforarbejdning, udlevering eller salg. Færdigvare: Et lægemiddel, der har gennemgået alle fremstillingens delprocesser. Mellemprodukter, herunder bulkvarer, der må betragtes som slutprodukt for en virksomhed, er også omfattet af færdigvarebegrebet. Karantæne: Den situation, hvori en vare befinder sig, når den ikke er frigivet. Kvalitetskontrol: Den totale overvågning, herunder afprøvning og frigivelsesprocedure, der skal sikre, at indholdet, renheden og andre karakteristika ved varen svarer til de af Sundhedsstyrelsen godkendte specifikationer i den angivne anvendelsesperiode. Kvalitetssikring: Summen af de systemer og aktiviteter, der skal sikre, at enhver batch af et lægemiddel har en kvalitet svarende til den tilsigtede anvendelse. Et kvalitetssikringssystem inkluderer også andre faktorer end dem, der er omfattet af denne bekendtgørelse. Mellemprodukt: En ingrediens eller blanding af ingredienser, som skal gennemgå en eller flere delprocesser for at blive en færdigvare. Primær emballage: Emballage, der har betydning for lægemidlets kvalitet. Proceskontrol: Den kontrol, der udføres under fremstillingen af et lægemiddel for at sikre, at der opnås et produkt af den ønskede kvalitet. Råvare: Enhver ingrediens, som anvendes ved fremstilling af en færdigvare, uanset om denne ingrediens indgår i færdigvaren eller ej. Trykte emballagedele: Trykt pakkemateriale, hvor det trykte er en del af den markedsførte pakning. Udløbsdato: En for hver enkelt batch fastsat dato, der angiver udløbet af den periode, hvori batchen må anvendes. Udbyttekontrol: Den kontrol, der ved afslutning af hver fremstillet batch udføres for at sikre overensstemmelse mellem mængde indgåede varer, udgående varer og svind. Udstyrskontrol: Den kontrol, der udføres for at sikre, at udstyret til enhver tid fungerer indenfor de fastlagte normer. Validering: Undersøgelse af og dokumentation for, at en given proces vil føre til det ønskede resultat indenfor fastlagte grænser.

Enhver virksomhed skal have en ansvarlig af virksomheden udpeget og af Sundhedsstyrelsen godkendt leder.

Et passende antal ledende stillinger skal være besat med personer med tilstrækkelig grundlæggende videnskabelig eller teknisk baggrund og praktisk erfaring. Blandt disse skal være to af hinanden uafhængige ledere med ansvar for henholdsvis fremstilling og kvalitetskontrol. Såfremt ovennævnte af Sundhedsstyrelsen godkendte leder selv opfylder de givne kvalifikationskrav, kan denne fungere som ansvarlig for fremstilling eller kvalitetskontrol, jf. kapitel IV, artikel 23 i »Rådets andet direktiv om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter« (75/319/EØF) og kapitel V, artikel 31 i »Rådets direktiv om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærmedicinske præparater« (81/851/EØF).

De ansattes ansvarsområde skal være fastlagt i skriftlig form. Den med et ansvarsområde forbundne arbejdsbyrde må ikke være så stor, at den indebærer risiko for arbejdets kvalitet. Ved fastlæggelse af ansvarsområder skal det sikres, at der ikke forekommer udækkede områder eller overlapninger.

De ansatte skal være bekendt med relevante regler, der gælder for fremstilling, kontrol og lagerhold af lægemidler. Kendskabet til disse regler skal løbende ajourføres.

Personer i ledende stillinger skal gennem løbende efteruddannelse være informeret om udviklingen indenfor relevant fagområde.

Personer, der har adgang til fremstillingslokaler, skal være instrueret i adfærd i disse lokaler.

Der skal drages omsorg for, at personer med lidelser, der kan påvirke lægemidlers kvalitet, ikke er beskæftiget med lægemiddelfremstilling. Lokaler

Lokalerne skal være placeret, indrettet og vedligeholdt således, at de til enhver tid er velegnede til deres formål. De enkelte arbejdsarealer skal være så store, at risiko for sammenblanding, krydskontaminering og andre fejltagelser bliver minimal.

Lokalerne skal have passende belysning, ventilation og temperatur.

Der skal forefindes egnede omklædningsrum, toiletrum og sluser i et sådant omfang, at hygiejneforskrifterne kan efterleves.

Såfremt der i lokaler lagerholdes råvarer, mellemprodukter eller færdigvarer, for hvilke der stilles krav om særlige opbevaringsbetingelser, skal lokalerne være indrettet hertil.

Fremstilling af visse lægemidler som f. eks. sterile lægemidler, cytostatika og visse hormon- og antibiotikapræparater skal foregå i adskilte og særligt indrettede områder. Udstyr

Udstyret skal være dimensioneret og udformet således, at det til enhver tid er velegnet til sit formål. Det skal være let at rengøre og forligeligt med de materialer, det kommer i berøring med.

Udstyret skal kontrolleres og vedligeholdes systematisk. Hygiejne

Enhver virksomhed skal have skriftlige hygiejneforskrifter tilpasset de enkelte afdelingers aktivitet.

Forskrifterne skal fastlægge procedurer for:

1. rengørig af lokaler og udstyr,

1. håndtering af råvarer, mellemprodukter og færdigvarer,

1. personalets adfærd og påklædning.

Forskrifterne skal fastlægge krav til personalets helbredstilstand.

Alle personer, der opholder sig i produktionslokaler, skal være iført hensigtsmæssig påklædning. Instruktioner

Den enkelte virksomhed skal udarbejde beskrivelser, instruktioner, forskrifter m.v. i et sådant omfang, at fremstilling og kontrol kan foregå efter reglerne. Hovedforskrift

For enhver færdigvare skal der være udarbejdet en hovedforskrift, hvori varens sammensætning, fremstilling og kontrol er beskrevet. Hovedforskriften må ikke være håndskrevet eller indeholde håndskrevne tilføjelser.

Hovedforskriften skal være udarbejdet for hver af de batchstørrelser, der fremstilles.

Kopiering af en hovedforskrift eller dele heraf skal ske på en sådan måde, at der ikke kan indføres fejl.

Autorisation af hovedforskriften skal ligge hos kompetente personer med erfaring i fremstilling og kontrol, (jf. § 4, stk. 2).

Når der udformes en ny udgave af en hovedforskrift, skal den tidligere udgave inddrages, således at fortsat brug af denne udelukkes. Batchdokumentation

For hver enkelt batch af en færdigvare skal der foreligge en batchjournal. Denne skal indeholde:

1. Færdigvarens navn og batchnummer.

1. Detaljeret fremstillingsforløb inkl. angivelse af anvendt udstyr.

1. Batchnummer for alle anvendte råvarer.

1. Datoer for udførelse af de enkelte led af fremstillingen samt initialer for/identifikation af de personer, der har udført disse led af fremstillingen.

1. Opnåede resultater fra proceskontrollen.

1. Dateret underskrift eller personligt mærke af den for fremstillingen ansvarlige person.

1. Alle analytiske data for batchen eller en henvisning til, hvor disse kan findes.

1. Dato for frigivelse/kassation af batchen samt underskrift eller personligt mærke af den for frigivelsen/kassationen ansvarlige person.

Alt dokumentationsmateriale skal skrives tydeligt og være umiddelbart tilgængeligt. Dokumenterne skal opbevares mindst 1 år efter den fastsatte udløbsdato for de færdigvarer, dokumentationsmaterialet omhandler.

For hver enkelt afdeling i en virksomhed skal der kunne redegøres for den enkelte dags aktiviteter vedrørende fremstilling. Fremstilling

Alle fremstillingsprocesser skal tilrettelægges og gennemføres under udvisning af størst mulig agtpågivenhed.

Enhver fremstilling skal følge hovedforskriften.

Under fremstillingen skal beholdere, kar m.v. være mærket med præparatets navn eller anden identifikation.

Kritiske trin i fremstillingsprocessen skal være validerede. Råvarer

Områder, hvori råvarer håndteres i åbne enheder, betragtes som fremstillingslokaler, (jf. § 8).

Alle råvarer, der skal anvendes til fremstilling af lægemidler, skal efter modtagelsen hos en virksomhed:

1. Mærkes med råvarens navn og den modtagende virksomheds batchnummer for råvaren.

1. Opbevares forsvarligt i ubeskadigede beholdere.

1. Underkastes prøveudtagning udfra kendskabet til råvarefremstilleren, råvaren og dens anvendelse.

1. Underkastes afprøvning i overensstemmelse med de godkendte specifikationer.

1. Holdes i karantæne, indtil de frigives eller kasseres ved dokumenteret meddelelse fra kvalitetskontrolafdelingen.

Der skal føres en kronologisk fortegnelse over modtagne råvarer. For hver råvare registreres oprindelse, modtagelsesdato, analysedato og frigivelsesdato. Mellemprodukter

Et mellemprodukt, der modtages af en virksomhed til fortsat fremstilling, skal håndteres som en råvare, (jf. § 18).

Beholdere indeholdende mellemprodukter skal mærkes med entydigt navn samt batchnummer. Påfyldning og pakning

Emballage samt pakke- og etiketteringsmateriale skal håndteres og opbevares forsvarligt.

Primæremballage og trykte emballagedele betragtes som råvarer,( jf. § 18).

Forud for ibrugtagning af påfyldningsmaskiner, pakkelinier, pakkemaskiner, tiltrykningsudstyr og andet udstyr skal det kontrolleres, at tidligere anvendt materiale er fjernet.

Efter påfyldning, pakning og etikettering af en batch skal det opnåede antal enheder sammenholdes med det tilsigtede og eventuelle afvigelser skal undersøges. Færdigvarer

Alle færdigvarer skal:

1. Etiketteres og emballeres efter de gældende regler.

1. Forsynes med udløbsdato.

1. Opbevares forsvarligt og efter de gældende regler, (jf. § 2).

1. Underkastes prøveudtagning og afprøvning i overensstemmelse med de godkendte specifikationer.

1. Holdes i karantæne, indtil de frigives eller kasseres ved dokumenteret meddelelse fra kvalitetskontrolafdelingen.

Udløbsdatoen skal være fastsat på grundlag af undersøgelser af det pågældende lægemiddels holdbarhed. Kvalitetssikring

Enhver virksomhed skal etablere et kvalitetssikringssystem.

Enhver virksomhed skal råde over en kvalitetskontrolafdeling, der skal:

1. Være ansvarlig for frigivelse og kassation samt for undersøgelse af reklamationer i forbindelse med lægemidlernes kvalitet.

1. Være ansvarlig for godkendelse af specifikationer og afprøvningsmetoder for råvarer, (jf. § 20, stk. 2), mellemprodukter, bulk- og færdigvarer, prøveudtagningsprocedurer og instruktioner, der vedrører lægemidlernes kvalitet.

1. Sikre tilstedeværelsen af relevante instruktioner samt sikre, at holdbarheden af produkterne overvåges.

Grundlaget for frigivelse/kassation skal udgøres af en samling af oplysninger om batchens oprindelse, tilblivelse og konstaterede egenskaber.

I enhver virksomhed bør der sædvanligvis være et analyselaboratorium.

Ved enhver prøveudtagning skal de udtagne prøver være repræsentative for den pågældende batch.

Prøveudtagningen skal tilrettelægges individuelt på baggrund af såvel statistiske data som kendskab til fremstillingsmetode, handelsveje m.v. for den enkelte batch af råvarer, mellemprodukter eller færdigvarer.

Enhver virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende behandling af kasseret materiale, hvad enten dette er råvarer, (jf. § 20, stk. 2), mellemprodukter, bulk- eller færdigvarer. Kasseret materiale skal tydeligt mærkes som kasseret og skal opbevares særskilt, indtil det destrueres, omarbejdes eller returneres til leverandøren.

Der skal med jævne mellemrum foretages en gennemgang af de i denne bekendtgørelse beskrevne rutiner.

Efter gennemgangen skal udarbejdes en rapport, som skal bringes til den af Sundhedsstyrelsen godkendte leders kendskab. Reklamationer

Enhver virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende behandling af reklamationer.

Reklamationer skal undersøges, og de nødvendige, foreløbige skridt skal straks tages.

Viser en reklamation sig efter nærmere undersøgelse velbegrundet, skal passende forholdsregler omgående iværksættes. Sundhedsstyrelsen skal underrettes i tilfælde, hvor der er tale om utilsigtet virkning af lægemidlet forårsaget af f.eks. fremstillingsfejl eller produktforringelse.

Alt skriftligt materiale vedrørende reklamationer skal arkiveres hos fremstilleren. Tilbagekaldelser

Enhver virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende tilbagekaldelser.

Såfremt en fremstiller tilbagekalder en batch af en færdigvare, skal Sundhedsstyrelsen underrettes om årsagen hertil.

Alt skriftligt materiale vedrørende tilbagekaldelser skal arkiveres hos fremstilleren. Lønarbejde

Såfremt fremstilling og/eller afprøvning helt eller delvist overdrages til en anden virksomhed, skal dette fremgå af en skriftlig lønarbejdsaftale indgået mellem de berørte parter.

Det påhviler lønarbejdsgiveren at sikre sig, at lønarbejdstageren har fornøden tilladelse, og at det arbejde, der overdrages til lønarbejdstageren, foregår på betryggende måde.

Det skal af dokumentationsmaterialet for den enkelte batch fremgå hvilke virksomheder, der har deltaget i fremstilling eller afprøvning og i hvilket omfang.

Beslutninger om frigivelse, (jf. § 25, stk. 2, pkt. 1), kan kun tages af lønarbejdsgiver.

Forhandling

Forhandling

Enhver virksomhed skal have en ansvarlig af virksomheden udpeget og af Sundhedsstyrelsen godkendt leder.

Endvidere skal et passende antal ledende stillinger være besat med personer med tilstrækkelig teoretisk baggrund og praktisk erfaring. Såfremt en virksomhed importerer lægemidler på en sådan måde, at importen er omfattet af kapitel IV, artikel 22, stk. 1, litra b, i »Rådets andet direktiv om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter« (75/319/EØF), skal mindst en af de til virksomheden knyttede personer opfylde visse minimumskrav med hensyn til videnskabelige og tekniske kvalifikationer. Med hensyn til kvalifikationer og ansvarsområder for den nævnte særligt kvalificerede person, henvises til kapitel IV, artikel 23 i »Rådets andet direktiv om tilnærmelse af lovgivning om medicinske specialiteter« (75/319/EØF) og kapitel V, artikel 31 i »Rådets direktiv om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om veterinærmedicinske præparater« (81/851/EØF).

De ansattes ansvarsområde skal være fastlagt i skriftlig form. Den med et ansvarsområde forbundne arbejdsbyrde må ikke være så stor, at den indebærer risiko for arbejdets kvalitet. Ved fastsættelse af ansvarsområder skal det sikres, at der ikke forekommer udækkede områder eller overlapninger.

De ansatte skal være bekendt med de bestemmelser, der gælder for forhandling og lagerhold af lægemidler. Lokaler

Lokalerne skal være indrettet og vedligeholdt således, at de til enhver tid er velegnede til deres formål. Lokalerne skal være så store, at pladsforholdene muliggør opretholdelse af god orden.

Såfremt der i lokalerne lagerholdes lægemidler for hvilke, der stilles krav om særlige opbevaringsbetingelser (f.eks. temperatur, lysbeskyttelse, tyverisikring eller særlige sikkerhedsforanstaltninger), skal lokalerne være indrettet hertil. Hygiejne

Enhver virksomhed skal have skriftlige hygiejneforskrifter tilpasset virksomhedens aktivitet. Forskrifterne skal fastlægge procedurer for rengøring af lokaler m.v. Instruktioner

Den enkelte virksomhed skal udarbejde beskrivelser, instruktioner, forskrifter, rutiner m.v. i et sådant omfang, at forhandling og lagerhold af lægemidler kan foregå efter gældende regler og i øvrigt på en sådan måde, at der skabes fornøden sikkerhed for, at de forhandlede lægemidler kommer rette vedkommende i hænde. Reklamationer

Enhver virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende behandling af reklamationer.

Reklamationer skal undersøges, og de nødvendige, foreløbige skridt skal straks tages.

Forhandlere af lægemidler skal ved modtagelse af reklamationer vedrørende et lægemiddels kvalitet straks informere fremstilleren eller importøren af det pågældende lægemiddel.

Viser en reklamation sig efter nærmere undersøgelse velbegrundet, skal passende forholdsregler omgående iværksættes. Sundhedsstyrelsen skal underrettes i tilfælde, hvor der er tale om utilsigtet virkning af lægemidlet forårsaget af f.eks. fremstillingsfejl eller produktforringelse.

Alt skriftligt materiale vedrørende reklamationer skal arkiveres hos forhandleren. Tilbagekaldelser

Enhver virksomhed skal råde over skriftlige instruktioner vedrørende tilbagekaldelser.

Såfremt en forhandler tilbagekalder en batch af en færdigvare, skal Sundhedsstyrelsen underrettes om årsagen hertil.

Alt skriftligt materiale vedrørende tilbagekaldelser skal arkiveres hos forhandleren. Diverse

Lægemidler, der ikke mere kan antages at svare til de gældende kvalitetskrav, eller som ikke må udleveres til forbrugere, fordi opbevaringstiden er overskredet, eller som af anden grund ikke kan udleveres, skal af forhandleren returneres til fremstilleren eller destrueres på forsvarlig måde.

. Lægemidlerne skal til stadighed opbevares under de foreskrevne betingelser, og i øvrigt på en sådan måde, at uvedkommende ikke har adgang til lægemidlerne.

Ved import af lægemidler skal modtageren kontrollere, at disse er mærkede i overensstemmelse med gældende regler.

En forhandler skal kunne redegøre for hvilke batcher af færdigvarer, der er importeret til det danske marked. Denne redegørelse omfatter såvel salg som anden udlevering (jf. § 25 i lægemiddelloven).

Såfremt en forhandler foretager eksport, skal der kunne redegøres for, til hvilke lande en given batch er leveret.

Forhandlere af lægemidler må ikke bryde, ometikettere eller på anden måde ændre færdigvarepakninger.

Det er ikke tilladt at forhandle lægemidler fra automater.

Særlige bestemmelser

Særlige bestemmelser

Sundhedsstyrelsen kan kræve foretaget ændringer og fastsætte tidsfrister for ændringers gennemførelse i enhver virksomhed, der fremstiller eller forhandler lægemidler, såfremt lokaler, udstyr eller andre forhold ikke længere kan anses for tilstrækkelige eller fyldestgørende.

Enhver virksomhed, der fremstiller eller forhandler lægemidler, vil blive underkastet kontrol af Sundhedsstyrelsen, (jf. § 9 i lægemiddelloven). De i forbindelse med Sundhedsstyrelsens eftersyn udfærdigede rapporter skal opbevares af virksomheden.

Sundhedsstyrelsen kan dispensere fra en eller flere af de i denne bekendtgørelse anførte bestemmelser for så vidt ganske særlige forhold taler herfor.

Strafbestemmelser

Strafbestemmelser

Medmindre højere straf er forskyldt efter anden lovgivning straffes med bøde den, der

1. overtræder § 4, § 5, 1. pkt., § 6, stk. 1, 1. pkt., og stk. 3, § 8, stk. 5, § 10, § 12, stk. 1-3, §§ 13-15, § 16, stk. 2 og 3, § 17, § 18, stk. 2-4, § 19, § 20, stk. 1, §§ 21-24, § 25, stk. 1 og 2, §§ 27-32, § 34, § 35, 1. pkt., § 36, § 37, stk. 1, 1. pkt., og stk. 2 eller §§ 38-47 eller

1. undlader at efterkomme påbud udstedt i medfør af § 48.

Er en overtrædelse begået af et aktieselskab, andelsselskab eller lignende, kan der efter § 44, stk. 3, i lov om lægemidler og § 72, stk. 3, i lov om apoteksvirksomhed pålægges selskabet som sådant bødeansvar.

Ikrafttrædelses- og overgangsbestemmelser

Ikrafttrædelses- og overgangsbestemmelser

Bekendtgørelsen træder i kraft den 1. oktober 1988.

For mellemprodukter, der hjemkøbes fra et kontrolleret laboratorium, og råvarer, der hjemkøbes fra en kontrolleret engrosvirksomhed, (jf. § 77, stk. 1 og 2, i lov om apoteksvirksomhed), kan den i § 18, stk. 2, nr. 4, nævnte afprøvning indtil 1. januar 1990 indskrænkes til en prøve for identitet.

Indtil 1. januar 1990 kan Sundhedsstyrelsen under særlige omstændigheder give tilladelse til, at en given batch af en råvare i et nærmere fastlagt omfang anvendes til fremstilling af lægemidler, selv om denne batch ikke holder alle de i en fastsat standard anførte prøver.

Indtil 1. juli 1989 fritages apoteker med fremstilling af farmaceutiske specialiteter til salg fra det pågældende apotek til forbrugere for den i § 23, nr. 4, nævnte prøveudtagning og afprøvning af færdigvaren.

Bekendtgørelse nr. 496 af 12. september 1977 om fremstilling, kontrol, lagerhold og forhandling af lægemidler ophæves.

Sundhedsstyrelsen, den 25. juli 1988, den 25. juli 1988

/JENS OVERØ Per Frandsen/