Bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler m.m.

§ 1. Denne bekendtgørelse omfatter lægemidler til mennesker og dyr, der skal godkendes, jf. lægemiddellovens § 7 eller hvor markedsføringstilladelse er udstedt. Stk. 2. Bekendtgørelsen gælder for naturlægemidler, traditionelle plantelægemidler, homøopatiske lægemidler, vitamin- og mineralpræparater og radioaktive lægemidler, dog med de modifikationer som følger af de særlige bekendtgørelser om disse lægemidler. Stk. 3. Denne bekendtgørelse berører ikke anvendelsesområdet for Europa-Kommissionens forordning om behandling af ændringer i betingelserne i markedsføringstilladelser, som er udstedt af medlemsstaternes kompetente myndigheder, eller Europa-Kommissionens forordning om behandling af ændringer i betingelserne i markedsføringstilladelser udstedt i henhold til Rådets forordning (EF) nr. 726/2004. Kapitel 2 Ansøgning om markedsføringstilladelse

§ 5. De dokumenter og oplysninger, som jf. § 3, nr. 9 og 10, skal ledsage ansøgningen, skal være udformet af virksomhedens sagkyndige med de fornødne tekniske og professionelle kvalifikationer indenfor de pågældende områder samt være underskrevet af disse sagkyndige. En kort levnedsbeskrivelse for virksomhedens sagkyndige vedlægges hver rapport. Stk. 2. Såfremt ansøgningen indgives efter § 18 og der herved refereres til bibliografisk dokumentation, skal de pågældende sagkyndige i virksomheden begrunde anvendelsen af den i § 18 nævnte bibliografiske dokumentation på de betingelser, som fremgår af direktiverne optaget i henholdsvis bilag 1 og 2. Udførlige resumeer

§ 9. Ansøgeren behøver ikke fremlægge den i § 3, nr. 10, anførte toksikologiske, farmakologiske og kliniske dokumentation, hvis ansøgeren kan godtgøre, at lægemidlet er en generisk udgave af et referencelægemiddel, der er eller har været godkendt i Danmark eller i et andet EU/EØS-land i mindst otte år (den forkortede procedure). Stk. 2. Et generisk lægemiddel som godkendes efter stk. 1, må ikke markedsføres, før der er forløbet ti år fra udstedelsen af markedsføringstilladelsen for referencelægemidlet. Stk. 3. Ved ansøgninger i henhold til stk. 1 skal ansøgeren angive navnet på den medlemsstat, hvor referencelægemidlet er eller har været godkendt.

§ 9. , stk. 2 til maksimalt 11 år, hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen i løbet af de første otte år af tiårsperioden opnår en tilladelse til en eller flere nye terapeutiske indikationer, der vurderes at udgøre en vigtig klinisk fordel i forhold til eksisterende behandlingsformer. Stk. 2. Udover de i stk. 1 nævnte tilfælde gives der endvidere databeskyttelse i en ikke-kumulativ periode på et år, når ansøgningen vedrører en ny indikation for et velkendt stof, forudsat at der er foretaget væsentlige prækliniske eller kliniske undersøgelser for den nye indikation.

§ 13. For lægemidler til fisk og bier er perioden i § 9, stk. 2, 13 år. Stk. 2. For lægemidler beregnet til en eller flere fødevareproducerende dyrearter, og som indeholder et nyt aktivt stof, der pr. 30. april 2004 endnu ikke var godkendt i Den Europæiske Union, forlænges den tiårige periode, jf. § 9, stk. 2, med et år for enhver udvidelse af markedsføringstilladelsen til at omfatte en anden fødevareproducerende dyreart, hvis udvidelsen godkendes senest fem år efter udstedelsen af den oprindelige markedsføringstilladelse. Denne periode kan dog ikke overstige 13 år i alt for en markedsføringstilladelse, som vedrører mindst fire fødevareproducerende dyrearter. Stk. 3. Den tiårige periode, jf. § 9, stk. 2, kan alene forlænges til elleve, tolv eller tretten år for et lægemiddel som er beregnet til en fødevareproducerende dyreart, hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen ligeledes oprindeligt har ansøgt om fastsættelse af maksimumsgrænseværdier for restkoncentrationer for de dyrearter, der er omfattet af tilladelsen.

§ 15. Ved generisk lægemiddel forstås et lægemiddel, der har: Stk. 2. Ved vurderingen af, om der er tale om et generisk lægemiddel betragtes forskellige salte, estere, ætere, isomerer, blandinger af isomerer, komplekser eller derivater af et aktivt stof som samme aktive stof, med mindre det afviger betydeligt i egenskaber med hensyn til sikkerhed og/eller virkning. Foreligger der en sådan afvigelse skal ansøgeren forelægge yderligere oplysninger, der godtgør, at de forskellige salte, estere eller derivater af et godkendt aktivt stof er sikre og/eller virkningsfulde. Stk. 3. Forskellige orale lægemiddelformer med øjeblikkelig frigivelse betragtes som en og samme lægemiddelform i denne sammenhæng. Stk. 4. Ansøgeren til en markedsføringstilladelse til et generisk lægemiddel kan undlade at gennemføre undersøgelser af biotilgængelighed, hvis det kan påvises, at det generiske lægemiddel opfylder de relevante kriterier for undtagelse som defineret i vejledninger for bioækvivalens.

§ 15. , eller bioækvivalens ikke kan påvises ved undersøgelser af biotilgængeligheden, eller i tilfælde af ændringer set i forhold til referencelægemidlet, af de aktive stoffer, de terapeutiske indikationer, styrken, lægemiddelformen eller administrationsvejen, skal resultaterne af relevante prækliniske eller kliniske forsøg forelægges. Stk. 2. For lægemidler til dyr skal endvidere forelægges relevante sikkerhedsundersøgelser og undersøgelser for restkoncentrationer.

§ 18. Ansøgeren behøver ikke fremlægge den i § 3, nr. 10, anførte toksikologiske, farmakologiske og kliniske dokumentation, hvis ansøgeren kan påvise: Stk. 2. I de i stk. 1 omhandlede tilfælde skal ansøgeren i stedet for forsøgsresultater forelægge bibliografisk videnskabelig litteratur. Stk. 3. For lægemidler til dyr kan den evalueringsrapport om fastsættelse af maksimumsgrænseværdier for restkoncentrationer, der offentliggøres af Det Europæiske Lægemiddelagentur anvendes som videnskabelig litteratur, især for så vidt angår sikkerhedsundersøgelserne. Stk. 4. Hvis en ansøger henviser til videnskabelig litteratur, jf. stk. 1, med henblik på at opnå en tilladelse vedrørende en fødevareproducerende dyreart og for det samme lægemiddel fremlægger nye undersøgelser for restkoncentrationer og nye kliniske forsøg med henblik på at opnå en tilladelse vedrørende en anden fødevareproducerende dyreart, kan tredjemand ikke henvise til sådanne undersøgelser og forsøg, jf. § 9, stk. 1, i en periode på tre år efter datoen for udstedelse af den tilladelse, som undersøgelserne har givet grundlag for.

§ 19. Hvis et ansøgt nyt lægemiddel indeholder kendte aktive stoffer, som hidtil ikke har været brugt i den ansøgte kombination til terapeutiske formål, skal der forelægges resultater af nye prækliniske og kliniske forsøg for den nye kombination, uden at det dog er nødvendigt at fremlægge dokumentation for hvert enkelt aktivt stof. Stk. 2. For lægemidler til dyr skal der endvidere om nødvendigt forelægges resultater af sikkerhedsundersøgelser og af undersøgelser for restkoncentrationer.

§ 20. Efter udstedelsen af en markedsføringstilladelse kan indehaveren give sit samtykke til, at der henvises til den farmaceutiske, prækliniske og kliniske dokumentation, der er indeholdt i lægemidlets sagsakter med henblik på behandling af en senere ansøgning for et lægemiddel, der har samme kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive stoffer og samme lægemiddelform. Stk. 2. For lægemidler til dyr kan samtykket omfatte sikkerhedsundersøgelser og undersøgelser for restkoncentrationer. Lægemiddelstyrelsens sagsbehandling

§ 21. Ved behandlingen af den indgivne ansøgning kontrollerer Lægemiddelstyrelsen, at materialet er fyldestgørende og i overensstemmelse med §§ 3, 9, 18, 19 og 20 samt afgør, om betingelserne for udstedelse af en markedsføringstilladelse, jf. lægemiddellovens § 8, er opfyldt. Stk. 2. Markedsføringstilladelse til lægemidler til dyr, som er beregnet til behandling af fødevareproducerende dyr udstedes ikke, medmindre det eller de pågældende stoffer, der kan være farmakologisk virksomme, er opført i bilag I, II eller III i Rådets forordning nr. 2377/90 om fastsættelse af maksimalgrænseværdier for restkoncentrationer af veterinærmedicinske lægemidler i animalske levnedsmidler. Stk. 3. Ansøgning om markedsføringstilladelse til immunologiske lægemidler til dyr kan afslås, såfremt den sygdom, som lægemidlet er beregnet til at fremkalde immunitet mod, stort set ikke forekommer her i landet, eller såfremt lægemidlets anvendelse griber forstyrrende ind i gennemførelse af et nationalt program til diagnosticering, bekæmpelse eller udryddelse af sygdomme hos dyr eller gør det vanskeligt at udelukke, at levende dyr, fødevarer eller produkter fra behandlede dyr er kontaminerede. Stk. 4. Afslag i medfør af stk. 3 kan ligeledes gives i tilfælde, hvor der er ansøgt efter den decentrale procedure som beskrevet i § 45. Stk. 5. Lægemiddelstyrelsen skal underrette Europa-Kommissionen, såfremt ansøgning om markedsføringstilladelse afslås i henhold til stk. 3 og 4.

§ 23. Lægemiddelstyrelsen kan lade lægemidlet, dets råvarer og, hvis det er nødvendigt, dets mellemprodukter eller andre indholdsstoffer kontrollere for at sikre, at de benyttede og beskrevne kontrolmetoder er tilfredsstillende. Stk. 2. Lægemiddelstyrelsen kan i samråd med Fødevarestyrelsen eller EF-referencelaboratoriet sikre sig, at analysemetoden til påvisning af restkoncentrationer, som foreslået af ansøgeren i overensstemmelse med § 3, stk. 1, nr. 14 er tilfredsstillende.

§ 25. Lægemiddelstyrelsen indstiller behandlingen af en ansøgning, hvis der for det samme lægemiddel tillige er ansøgt om markedsføringstilladelse i et andet EU/EØS-land. Stk. 2. I sådanne tilfælde underretter Lægemiddelstyrelsen det andet EU/EØS-land samt ansøgeren om sin beslutning. Stk. 3. Medmindre Lægemiddelstyrelsen har indvendinger vedr. lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effekt for så vidt angår menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet, anerkender Lægemiddelstyrelsen inden 90 dage efter modtagelse af det andet lands evalueringsrapport dette lands afgørelse.

§ 31. Når en markedsføringstilladelse skal forlænges, jf. lægemiddellovens § 27, skal indehaveren af markedsføringstilladelsen overfor Lægemiddelstyrelsen redegøre for, at forholdet mellem fordele og risici fortsat er gunstigt. Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal endvidere fremsende en ajourført beskrivelse af dokumentationen med de ændringer, der har været forelagt Lægemiddelstyrelsen siden udstedelsen af markedsføringstilladelsen samt den seneste periodiske sikkerhedsopdatering. Kapitel 3 Særlige bestemmelser om godkendelse af lægemidler

§ 32. Når hensynet til folkesundheden kræver det, kan Lægemiddelstyrelsen godkende et lægemiddel til mennesker til salg eller udlevering, Stk. 2. Inden godkendelse i medfør af stk. 1, skal Lægemiddelstyrelsen, Stk. 3. Når et lægemiddel godkendes i henhold til stk. 1, skal Lægemiddelstyrelsen påse overholdelsen af lovens krav, navnlig for så vidt angår mærkning, udleveringsstatus, reklame for samt bivirkningsovervågning og kontrol af lægemidlet, og kan i den forbindelse stille vilkår herom til indehaveren af godkendelsen til markedsføring. Stk. 4. Lægemiddelstyrelsen skal underrette Europa-Kommissionen om lægemidler, der godkendes i henhold til stk. 1, herunder ændringer, suspensioner og tilbagekaldelser, som styrelsen foretager vedrørende disse lægemidler.

§ 34. I tilfælde af alvorlige epizootiske sygdomme kan Lægemiddelstyrelsen midlertidigt tillade anvendelse af immunologiske lægemidler til dyr uden markedsføringstilladelse, hvis der ikke findes noget egnet lægemiddel til behandling af tilstanden. Styrelsen skal underrette Europa-Kommissionen om anvendelsesbetingelserne for lægemidlet. Stk. 2. Når et dyr er genstand for import fra eller eksport til et tredjeland og er underlagt specifikke obligatoriske sundhedsbestemmelser, kan Lægemiddelstyrelsen tillade anvendelse af et immunologisk lægemiddel til det pågældende dyr, selv om der i Danmark ikke er udstedt nogen tilladelse til markedsføring af lægemidlet, men det er godkendt i henhold til lovgivningen i det pågældende tredjeland. Kapitel 4 Særlige regler for ansøgning om markedsføringstilladelse til parallelimport af lægemidler

§ 35. Følgende betingelser skal være opfyldt for at Lægemiddelstyrelsen kan udstede markedsføringstilladelse til parallel import af et lægemiddel: Stk. 2. Ansøgning om markedsføringstilladelse til et parallelimporteret lægemiddel skal indgives på et af Lægemiddelstyrelsen udarbejdet ansøgningsskema. Stk. 3. Der skal ansøges om markedsføringstilladelse til parallelimport fra hvert enkelt eksportland.

§ 37. Markedsføringstilladelse til parallelimport af et lægemiddel udstedes under den forudsætning, at lægemidlet har samme kvalitet og opfylder samme betingelser for udstedelse af markedsføringstilladelse som det direkte forhandlede lægemiddel. Stk. 2. Konstateres det efterfølgende, at forudsætningerne for udstedelse af en markedsføringstilladelse til parallelimport ikke har været opfyldt, kan Lægemiddelstyrelsen tilbagekalde markedsføringstilladelsen.

§ 41. I de følgende bestemmelser refereres til Det Europæiske Lægemiddelagentur (herefter kaldet Agenturet), Udvalget for lægemidler til mennesker (herefter kaldet CHMP), Udvalget for lægemidler til dyr (herefter kaldet CVMP) og Udvalget for Plantelægemidler (herefter kaldet HMPC). For så vidt angår udvalgenes kompetence henvises til cirkulære om Lægemiddelstyrelsens opgaver i forbindelse med forskellige ansøgningsprocedurer. Agenturets og udvalgenes sammensætning og agenturets kompetence er reguleret i Forordning (EF) nr. 726/2004 om fastlæggelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk lægemiddelagentur og Direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler, som ændret ved Direktiv 2004/24/EF om ændring af direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler for så vidt angår traditionelle plantelægemidler.

§ 42. I de følgende bestemmelser refereres til en koordinationsgruppe for lægemidler til henholdsvis mennesker og dyr. Koordinationsgrupperne nedsættes med henblik på undersøgelse af alle spørgsmål vedrørende markedsføringstilladelser til lægemidler i to eller flere medlemslande efter de i dette kapitel fastlagte procedurer. Agenturet varetager sekretariatsfunktionen for koordinationsgrupperne, der består af en repræsentant for hver medlemsstat, der kan lade sig ledsage af sagkyndige. Repræsentanterne udnævnes for en periode på tre år, der kan forlænges. Stk. 2. Koordinationsgrupperne fastsætter selv deres forretningsorden, der træder i kraft efter at Europa-Kommissionen har tiltrådt den. Den gensidige anerkendelsesprocedure og den decentrale ansøgningsprocedure

§ 44. Hvis der på ansøgningstidspunktet allerede er udstedt en markedsføringstilladelse for det ansøgte lægemiddel i et andet EU/EØS-land (referenceland), kan ansøgeren anmode Lægemiddelstyrelsen om at anerkende denne tilladelse. Denne procedure betegnes som den gensidige anerkendelsesprocedure. Stk. 2. Til brug for Lægemiddelstyrelsens sagsbehandling anmoder indehaveren af markedsføringstilladelsen referencelandet om at udarbejde eller opdatere en eksisterende evalueringsrapport, herunder produktresumé, mærkning og indlægsseddel for det ansøgte lægemiddel. Stk. 3. Medmindre Lægemiddelstyrelsen har indvendinger vedr. lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effekt for så vidt angår menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet, anerkender Lægemiddelstyrelsen inden 90 dage fra modtagelse af det andet lands evalueringsrapport dette lands afgørelse.

§ 45. Hvis der på ansøgningstidspunktet ikke foreligger en markedsføringstilladelse i EU/EØS kan ansøgeren indsende identisk ansøgningsmateriale i de berørte EU/EØS-lande og anmode referencelandet om at udarbejde udkast til såvel evalueringsrapport, produktresumé, mærkning og indlægsseddel. Denne procedure betegnes som den decentrale ansøgningsprocedure. Stk. 2. Medmindre Lægemiddelstyrelsen har indvendinger vedr. lægemidlets kvalitet, sikkerhed eller effekt for så vidt angår menneskers eller dyrs sundhed eller miljøet, godkender Lægemiddelstyrelsen inden 90 dage fra modtagelse af det andet lands evalueringsrapport, produktresumé, mærkning og indlægsseddel. Stk. 3. Ansøgeren kan anmode Lægemiddelstyrelsen om at fungere som referenceland i den decentrale ansøgningsprocedure. I så fald udarbejder Lægemiddelstyrelsen udkast til en evalueringsrapport vedrørende det ansøgte lægemiddel samt udkast til produktresumé, mærkning og indlægsseddel. For lægemidler til dyr skal evalueringsrapporten indeholde en vurdering i henhold til § 13, stk. 2 og 3 eller § 18, stk. 4.

§ 46. Ved ansøgning efter den gensidige anerkendelses- og den decentrale ansøgningsprocedure skal ansøgeren attestere, at den indleverede dokumentation, er identisk med den dokumentation, der er indgivet i de andre berørte medlemsstater. Der skal endvidere fremlægges en liste over de medlemsstater, der er omfattet af ansøgningen. Stk. 2. Dokumentationen som nævnt i stk. 1, skal omfatte samtlige administrative oplysninger samt det videnskabelige og tekniske materiale, der er omhandlet i §§ 3, 7, 8, 9, 18, 19 og 20.

§ 47. Hvis Lægemiddelstyrelsen på grund af en potentiel alvorlig risiko for folkesundheden ikke kan godkende evalueringsrapporten, produktresumeet, mærkningen og indlægssedlen inden for 90 dage fra modtagelsen af referencelandets evalueringsrapport, produktresumé, mærkning og indlægsseddel, skal Lægemiddelstyrelsen udarbejde en detaljeret begrundelse herfor til referencelandet, de øvrige berørte medlemsstater og ansøgeren. Stk. 2. For lægemidler til dyr kan en potentiel alvorlig risiko for dyrs sundhed eller for miljøet endvidere begrunde en manglende godkendelse, jf. stk. 1. Stk. 3. Hvis Lægemiddelstyrelsen ikke har indvendinger imod referencelandets evalueringsrapport, produktresumé, mærkning og indlægsseddel, jf. stk. 1 og 2 anerkender og underretter styrelsen senest 30 dage fra tidspunktet for afgørelsen ansøgeren herom.

§ 50. Ønsker en indehaver af en markedsføringstilladelse at få anerkendt den danske markedsføringstilladelse i overensstemmelse med den gensidige anerkendelsesprocedure i et andet EU/EØS-land, skal indehaveren meddele Lægemiddelstyrelsen, at der vil blive indgivet en sådan ansøgning og angive eventuelle ændringer eller tilføjelser til det dokumentationsmateriale, som er indleveret til Lægemiddelstyrelsen. Lægemiddelstyrelsen kan rekvirere alle oplysninger og dokumenter, som gør det muligt at efterprøve, om de indgivne dokumenter og oplysninger er i overensstemmelse med det godkendte. Stk. 2. Indehaveren skal samtidig anmode Lægemiddelstyrelsen om at udarbejde en evalueringsrapport, produktresumé, mærkning og indlægsseddel for det pågældende lægemiddel eller ajourføre en eksisterende evalueringsrapport. Udarbejdelsen skal finde sted inden 90 dage efter modtagelsen af anmodningen og de relevante dokumenter. Stk. 3. Lægemiddelstyrelsen sender evalueringsrapporten samt produktresumé, mærkning og indlægsseddel til de EU/EØS-lande, som er omfattet af ansøgningen, samtidig med at indehaveren af markedsføringstilladelsen fremsender sin ansøgning til de pågældende lande. Indbringelse af sager for CHMP/CVMP/HMPC

§ 51. Inden Lægemiddelstyrelsen træffer afgørelse om en ansøgning, en suspension eller en tilbagekaldelse af en markedsføringstilladelse eller om en anden ændring i betingelserne for udstedelse af en markedsføringstilladelse, der forekommer påkrævet, skal ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen eller Lægemiddelstyrelsen i særlige tilfælde af interesse for Fællesskabet indbringe spørgsmålet for CHMP/CVMP/HMPC. Stk. 2. Det skal klart angives, hvilket spørgsmål der er forelagt udvalget til behandling. Stk. 3. Lægemiddelstyrelsen og ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sende udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.

§ 52. Hvis flere EU/EØS-lande har truffet indbyrdes afvigende afgørelser om tilladelse, suspension eller tilbagetrækning fra markedet af et lægemiddel, kan ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen eller Lægemiddelstyrelsen indbringe sagen for CHMP/CVMP/HMPC med henblik på at opnå en overensstemmende afgørelse mellem EU/EØS-landene. Stk. 2. Det skal klart angives, hvilket spørgsmål der forelægges CHMP/CVMP/HMPC til behandling. Stk. 3. Lægemiddelstyrelsen og indehaveren af markedsføringstilladelsen skal sende udvalget alle tilgængelige oplysninger om den pågældende sag.

§ 22. , skal indehaveren af markedsføringstilladelsen benytte en dertil udarbejdet formular, der ligger på styrelsens netsted. Stk. 2. Lægemiddelstyrelsen skal modtage den i stk. 1 omtalte underretning mindst to måneder før markedsføringen midlertidigt eller permanent ophører, med mindre der foreligger særlige omstændigheder og mindst en uge forud for påbegyndelse af faktisk markedsføring. Kapitel 7 Ikrafttrædelses- og overgangsbestemmelser

§ 57. De i §§ 9, 12, stk. 1 og 13 fastsatte beskyttelsesperioder finder ikke anvendelse på referencelægemidler, for hvilke der er indgivet ansøgning om godkendelse før den 30. oktober 2005. For disse lægemidler gælder beskyttelsesperioderne som fastsat i denne bestemmelses stk. 2. Stk. 2. Et lægemiddel der er eller har været godkendt i Danmark efter hidtidig dansk lovgivning og som er blevet markedsført i Danmark før den 30. oktober 2005 kan anvendes som referencelægemiddel, når der er forløbet 6 år fra godkendelsen af lægemidlet. Indenrigs- og Sundhedsministeriet, den 12. december 2005 Lars Løkke Rasmussen /Paul Schüder Bilag 1 KOMMISSIONENS DIREKTIV 2003/63/EF af 25. juni 2003 om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler (EØS-relevant tekst) KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR - under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab, under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler, ændret ved direktiv 2002/98/EF, særlig artikel 120, og ud fra følgende betragtninger: (1) Alle humanmedicinske lægemidler skal, før de kan markedsføres på EF's marked, tildeles en markedsføringstilladelse af en kompetent myndighed. Med henblik på udstedelse af markedsføringstilladelse skal der indgives en ansøgning indeholdende oplysninger og dokumenter vedrørende resultaterne af afprøvninger af og forsøg med lægemidlerne. (2) De detaljerede videnskabelige og tekniske krav i bilag I til direktiv 2001/83/EF må ændres for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling og specielt de nye krav, der er fastsat i de nye retsforskrifter. Udformningen og indholdet af ansøgningerne om markedsføringstilladelse må forbedres for at lette bedømmelsen og en bedre anvendelse af visse dele af ansøgningsmaterialet, som er fælles for flere lægemidler. (3) Inden for rammerne af International Conference on Harmonisation (ICH) blev der i 2000 opnået enighed om at fastlægge et harmoniseret format og en harmoniseret terminologi for et fælles teknisk dokument (Common Technical Document), gennem hvilket der kan opnås en homogen opbygning og udformning af ansøgninger om tilladelse til markedsføring af humanmedicinske lægemidler. Der bør derfor indføres standardiserede krav til ansøgninger om markedsføringstilladelse for hurtigst muligt at omsætte det fælles tekniske dokument i praksis. (4) De standardiserede krav til ansøgninger om markedsføringstilladelse (det harmoniserede format) bør anvendes for alle typer humanmedicinske lægemidler, uanset hvilken procedure der anvendes i forbindelse med udstedelsen af markedsføringstilladelsen. Nogle lægemidler har imidlertid sådanne særlige karakteristika, at ikke alle kravene til ansøgningen om markedsføringstilladelse kan opfyldes. For at tage hensyn til disse særlige forhold bør der være mulighed for at indgive en forenklet ansøgning. (5) Biologiske lægemidlers sikkerhed afhænger af, at der føres streng

kontrol med deres udgangsmaterialer. Der er i direktiv 2002/98/EF om fastsættelse af standarder for kvaliteten og sikkerheden ved tapning, testning, behandling, opbevaring og distribution af humant blod og blodkomponenter og om ændring af direktiv 2001/ 83/EF fastlagt krav vedrørende menneskelige donorers egnethed og kontrollen med udgangsmaterialer til lægemidler fremstillet på basis af plasma. Artikel 109 i direktiv 2001/83/EF er blevet ændret. Lægemidler fremstillet på basis af plasma er pr. definition biologiske lægemidler, hvis fremstilling er baseret på, at humant plasma som udgangsmateriale håndteres omhyggeligt. For at tage højde for, at samme plasmamateriale i de fleste tilfælde anvendes til forskellige lægemidler, og at en væsentlig del af ansøgningsmaterialet følgelig kan være fælles for en hel række andre ansøgninger vedrørende helt forskellige lægemidler fremstillet på basis af plasma, bør der indføres et nyt system med det formål at forenkle procedurerne for både godkendelse og senere ændringer af lægemidler fremstillet på basis af humant plasma. Med henblik herpå bør begrebet Plasma Master File (PMF) indføres, især for at samle den nationale ekspertise og for at opnå, at der gennem EMEA's koordinering kun skal foretages en enkelt bedømmelse. En PMF bør være et selvstændigt dokument, som er uafhængigt af ansøgningen om markedsføringstilladelse, og gennem hvilket der kan opnås en harmoniseret kontrol med de relevante oplysninger om de udgangsmaterialer, der anvendes ved fremstilling af lægemidler på basis af plasma. PMF-systemet bør bestå af en bedømmelse i to faser: først skal der foretages en bedømmelse af PMF på EF-plan, og resultatet heraf, nærmere bestemt et certifikat for overensstemmelse med EF-lovgivningen for hver PMF, skal tages i betragtning af de kompetente nationale myndigheder, således at de ikke foretager en yderligere efterfølgende bedømmelse. I anden fase foretages der en bedømmelse af det færdige lægemiddel fremstillet på basis af plasma, der indeholder den ændrede del af PMF (de to hoveddele af indholdet, plasmaets oprindelse og plasmakvalitet/plasmasikkerhed). Denne bedømmelse bør fortsat foretages af den kompetente myndighed, som udstedte tilladelsen til markedsføring af lægemidlet fremstillet på basis af plasma. (6) I forbindelse med vacciner til humanmedicinsk anvendelse kan samme antigen være fælles for flere lægemidler (vacciner), og eventuelle ændringer af et bestemt antigen kan i sig selv have indflydelse på flere vacciner, der er godkendt ved forskellige procedurer. For at forenkle de eksisterende procedurer for bedømmelse af sådanne vacciner, både i forbindelse med udstedelse af den første markedsføringstilladelse og i forbindelse med senere ændringer af den som følge af ændringer i fremstillingsprocessen, bør der indføres et nyt system baseret på begrebet Vaccine Antigen Master File (VAMF). Denne VAMF gør det muligt at samle den nationale ekspertise, og gennem EMEA's koordinering opnår man, at der kun skal foretages en enkelt bedømmelse af det pågældende

vaccineantigen. VAMF bør være en selvstændig del af ansøgningen om markedsføringstilladelse og indeholde alle relevante oplysninger af biologisk og kemisk art om et bestemt antigen, som udgør et af de virksomme stoffer i en eller flere kombinerede vacciner. (7) VAMF-systemet bør bestå af en bedømmelse i to faser: først en bedømmelse af VAMF på EF-plan, og resultatet heraf, nærmere bestemt et certifikat for overensstemmelse med EF-lovgivningen for hvert VAMF, skal tages i betragtning af de kompetente nationale myndigheder, således at de ikke foretager en yderligere efterfølgende bedømmelse; dernæst en bedømmelse af det færdige lægemiddel (kombineret vaccine), der indeholder det ændrede antigen, hvilken den kompetente myndighed, som udstedte tilladelsen til markedsføring af den kombinerede vaccine, har til opgave at foretage. (8) Plantelægemidler er væsensforskellige fra konventionelle lægemidler, da de er uløseligt forbundet med begreberne plantestoffer og plantepræparater. Der bør derfor fastsættes særlige bestemmelser for disse lægemidler hvad angår de standardiserede krav til markedsføringstilladelser. (9) Behandlingen af forskellige erhvervede og nedarvede patologiske dysfunktioner hos mennesker åbner op for nye begrebsbaserede strategier baseret på udvikling af bioteknologiske teknikker. Dette involverer anvendelsen af lægemidler til avanceret terapi baseret på processer, hvor der fokuseres på forskellige biomolekyler fremstillet ved genoverførsel (lægemidler til genterapi) og manipulerede eller behandlede celler (lægemidler til celleterapi) som virksomme stoffer. (10) Da de opnår deres væsentlige virkning gennem stofskiftemæssige, fysiologiske og immunologiske midler med henblik på at genoprette, justere eller ændre fysiologiske funktioner hos mennesker, udgør disse nye komplekse terapeutiske midler en ny kategori af biologiske lægemidler som defineret i artikel 1 og 2 i direktiv 2001/83/EF. De generelle principper, der allerede er gældende for disse midler, bør specificeres ud fra en videnskabelig og teknisk synsvinkel, og de specifikke bestemmelser vedrørende de standardiserede krav til markedsføringstilladelser bør fastlægges. (11) Direktiv 2001/83/EF bør ændres i overensstemmelse hermed. (12) De i dette direktiv fastsatte foranstaltninger er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler – UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV: Artikel 1 I direktiv 2001/83/EF foretages følgende ændringer: a) I artikel 22, stk. 2, erstattes »4. del, afsnit G« af »del II, punkt 6«. b) Bilag I affattes som angivet i bilaget til nærværende direktiv. Artikel 2 Medlemsstaterne sætter de nødvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 31. oktober 2003. De underretter straks Kommissionen herom. Disse love og bestemmelser skal ved vedtagelsen indeholde en henvisning til dette direktiv eller skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. De nærmere regler for henvisningen fastsættes af

medlemsstaterne. Dette direktiv anvendes fra den 1. juli 2003. Artikel 3 Dette direktiv træder i kraft på tredjedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende. Artikel 4 Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne. Udfærdiget i Bruxelles, den 25. juni 2003. På Kommissionens vegne Erkki LIIKANEN Medlem af Kommissionen Bilag Bilag I til direktiv 2001/83/EF affattes således: BILAG I NORMER OG FORSKRIFTER VEDRØRENDE ANALYTISKE, TOKSIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER AF LÆGEMIDLER INDHOLDSFORTEGNELSE Indledning og generelle principper Del I: Krav til standardansøgninger om markedsføringstilladelse 1. Modul 1: Administrative oplysninger 1.1. Indholdsfortegnelse 1.2. Ansøgningsformular 1.3. Resumé af produktegenskaber, etikettering og indlægsseddel 1.3.1. Resumé af produktegenskaber 1.3.2. Etikettering og indlægsseddel 1.3.3. Modeller og prøver 1.3.4. Resuméer af produktegenskaber, der allerede er godkendt i medlemsstaterne 1.4. Oplysninger om eksperterne 1.5. Særlige krav vedrørende forskellige typer ansøgninger 1.6. Miljørisikovurdering 2. Modul 2: Resuméer 2.1. Indholdsfortegnelse 2.2. Indledning 2.3. Kvalitetsrelateret generelt resume 2.4. Ikke-klinisk oversigt 2.5. Klinisk oversigt 2.6. Ikke-klinisk resume 2.7. Klinisk resume 3. Modul 3: Kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger vedrørende lægemidler indeholdende kemiske og/eller biologiskevirksomme stoffer 3.1. Format og præsentation 3.2. Indhold: grundlæggende principper og krav 3.2.1. Virksomt stof/virksomme stoffer 3.2.1.1. Generelle oplysninger og oplysninger om udgangsmateriale og råvarer 3.2.1.2. Fremstillingsproces for det virksomme stof/de virksomme stoffer 3.2.1.3. Karakterisering af det virksomme stof/de virksomme stoffer 3.2.1.4. Kontrol af det virksomme stof/de virksomme stoffer 3.2.1.5. Referencestandarder eller -materialer 3.2.1.6. Beholderen til det virksomme stof og dennes lukkemekanisme 3.2.1.7. Det virksomme stofs/de virksomme stoffers stabilitet 3.2.2. Det færdige lægemiddel 3.2.2.1. Beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets sammensætning 3.2.2.2. Farmaceutisk udvikling 3.2.2.3. Fremstillingsproces for det færdige lægemiddel 3.2.2.4. Kontrol af hjælpestoffer 3.2.2.5. Kontrol af det færdige lægemiddel 3.2.2.6. Referencestandarder eller -materialer 3.2.2.7. Beholder til det færdige lægemiddel og lukkemekanisme 3.2.2.8. Det færdige lægemiddels stabilitet 4. Modul 4: Ikke-kliniske rapporter 4.1. Format og præsentation 4.2. Indhold: grundlæggende principper og krav 4.2.1. Farmakologi 4.2.2. Farmakokinetik 4.2.3. Toksikologi 5. Modul 5: Rapporter om kliniske undersøgelser 5.1. Format og præsentation 5.2. Indhold: grundlæggende principper og krav 5.2.1. Rapporter vedrørende biofarmaceutiske undersøgelser 5.2.2. Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anvendelse af humant biomateriale 5.2.3. Rapporter vedrørende farmakokinetiske undersøgelser på mennesker 5.2.4. Rapporter vedrørende farmakodynamiske undersøgelser på mennesker 5.2.5. Rapporter vedrørende undersøgelser af virkning og sikkerhed 5.2.5.1. Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser

af den angivne indikation 5.2.5.2. Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser og rapporter vedrørende analyse af data fra mere end én undersøgelse og andre rapporter om kliniske undersøgelser 5.2.6. Rapporter vedrørende erfaringer efter markedsføring 5.2.7. Forsøgsjournaler og patientlister Del II: Særlige ansøgninger om markedsføringstilladelse og krav i forbindelse hermed 1. Almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område 2. Et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel 3. Supplerende data, der kræves i særlige situationer 4. Biologiske lægemidler, der svarer til allerede godkendte lægemidler 5. Fast kombination af lægemidler 6. Dokumentation for ansøgninger under særlige omstændigheder 7. Kombinerede ansøgninger om markedsføringstilladelse Del III: Særlige lægemidler 1. Biologiske lægemidler 1.1. Lægemidler fremstillet på basis af plasma 1.2. Vacciner 82 2. Radioaktivt lægemiddel og prækursorer 2.1. Radioaktive lægemidler 2.2. Radioaktive prækursorer til radioaktiv mærkning 3. Homøopatiske lægemidler 4. Plantelægemidler 5. Lægemidler til sjældne sygdomme Del IV: Lægemidler til avanceret terapi 1. Lægemidler til genterapi (humane og xenogene) 1.1. Forskelligartede lægemidler til genterapi 1.2. Særlige krav vedrørende modul 3 2. Lægemidler til somatisk celleterapi (human og xenogen) 3. Særlige krav i forbindelse med lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi (human og xenogen) hvad angår modul 4 og 5 3.1. Modul 4 3.2. Modul 5 3.2.1. Humane farmakologiske undersøgelser og undersøgelser af effekten 3.2.2. Sikkerhed 4. Specifik erklæring om lægemidler til xenotransplantation Indledning og generelle principper (1) De oplysninger og den dokumentation, der skal ledsage en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til artikel 8 og artikel 10, stk. 1, skal forelægges i overensstemmelse med bestemmelserne i dette bilag og den vejledning, der er offentliggjort af Kommissionen i The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD). (2) Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges i fem moduler: modul 1 med EU-specifikke administrative data; modul 2 med kvalitetsmæssige, ikke-kliniske og kliniske resumeer; modul 3 med kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger; modul 4 med ikke-kliniske rapporter; modul 5 med rapporter vedrørende kliniske undersøgelser. Dermed følges et fælles format for alle ICH-regioner4) (EU, USA, Japan). Disse fem moduler skal udformes helt i overensstemmelse med det format, indhold og nummereringssystem, der er detaljeret beskrevet i Volume 2 B i ovennævnte Notice to Applicants. (3) Den af EU fastlagte forelæggelsesform i henhold til CTD gælder for alle typer ansøgninger om markedsføringstilladelse, uanset hvilken procedure der skal anvendes (centraliseret, gensidig anerkendelse eller national), og uanset om der er tale om fuldstændige eller kortfattede ansøgninger. Den

gælder også alle typer produkter, herunder nye originalpræparater (NCE), radioaktive lægemidler, plasmaderivater, vacciner, plantelægemidler osv. (4) Ved udarbejdelsen af ansøgningsmaterialet vedrørende markedsføringstilladelse skal ansøgerne også tage hensyn til de videnskabelige retningslinjer for kvaliteten, sikkerheden og virkningen af humanmedicinske lægemidler, der er vedtaget af Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) og offentliggjort af Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering (EMEA), og de øvrige farmaceutiske EU-retningslinjer, der er offentliggjort af Kommissionen i de forskellige bind af The rules governing medicinal products in the European Community. (5) Med hensyn til kvalitetsaspektet (kemisk, farmaceutisk og biologisk) gælder alle monografier, herunder de generelle monografier, og de generelle kapitler i den europæiske farmakopé. (6) Fremstillingsprocessen skal opfylde kravene i Kommissionens direktiv 91/356/EØF om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske lægemidler5) og være i overensstemmelse med de principper og retningslinjer om god fremstillingspraksis, der er offentliggjort af Kommissionen i The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4. (7) Alle oplysninger, der er relevante for vurderingen af det pågældende lægemiddel, skal anføres i ansøgningen, uanset om de er positive eller negative for lægemidlet. Specielt skal alle relevante oplysninger om eventuelle ufuldstændige eller afbrudte farmakologisktoksikologiske eller kliniske afprøvninger eller forsøg vedrørende lægemidlet og/eller gennemførte forsøg vedrørende terapeutiske indikationer, som ikke er omfattet af ansøgningen, anføres. (8) Alle kliniske forsøg, der gennemføres i EU, skal opfylde kravene i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/ 20/EF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug6). Hvis der ved behandlingen af en ansøgning vedrørende lægemidler, der er beregnet til brug inden for EU, skal tages hensyn til kliniske forsøg, som er foretaget uden for EU, skal udformningen og gennemførelsen af forsøgene og rapporteringen om dem være i overensstemmelse med principper for god klinisk praksis og etiske principper, som opfylder bestemmelserne i direktiv 2001/20/EF. De skal gennemføres i overensstemmelse med de etiske principper, som bl.a. fremgår af Helsingforserklæringen. (9) Ikke-kliniske (farmakologisktoksikologiske) undersøgelser skal udføres i overensstemmelse med de bestemmelser om god laboratoriepraksis, der er fastsat i Rådets direktiv 87/18/EØF om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer7) og Rådets direktiv 88/320/EØF om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP)8). (10) Medlemsstaterne skal også sikre, at alle afprøvninger på dyr

gennemføres i overensstemmelse med Rådets direktiv 86/609/EØF af 24. november 1986 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige formål. (11) Af hensyn til vurderingen af forholdet mellem fordele og risici skal alle nye oplysninger, som ikke er indeholdt i den oprindelige ansøgning, og alle lægemiddelovervågningsoplysninger indgives til den kompetente myndighed. Når der er blevet givet markedsføringstilladelse, skal eventuelle ændringer i oplysningerne i sagen indgives til de kompetente myndigheder i overensstemmelse med kravene i Kommissionens forordning (EF) nr. 1084/20039) og (EF) nr. 1085/200310), med senere ændringer eller, hvis det er relevant, i overensstemmelse med de nationale bestemmelser samt kravene i Volume 9 i Kommissionens publikation The rules governing medicinal products in the European Community. Dette bilag er inddelt i fire dele: – I del I beskrives kravene til ansøgningens format, resumeet af produktegenskaberne, etiketteringen, indlægssedlen og indgivelsen af ansøgningen i forbindelse med standardansøgninger (modul 1-5). – Del II vedrører undtagelser for særlige ansøgninger, dvs. almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, lægemidler, der i det væsentlige svarer til allerede godkendte lægemidler, fast kombination af lægemidler, biologiske lægemidler, der svarer til allerede godkendte lægemidler, særlige omstændigheder og kombinerede ansøgninger (dels baseret på bibliografiske referencer, dels på egne undersøgelser). – Del III vedrører de særlige krav til ansøgninger for biologiske lægemidler (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radioaktive lægemidler, homøopatiske lægemidler, plantelægemidler og lægemidler til sjældne sygdomme. – Del IV vedrører lægemidler til avanceret terapi og omhandler særlige krav til lægemidler til genterapi (ved anvendelse af det humane autologe eller allogene system eller det xenogene system) og lægemidler til celleterapi af både human eller animalsk oprindelse, samt lægemidler til xenotransplantation. DEL I KRAV TIL STANDARDANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 1. MODUL 1: ADMINISTRATIVE OPLYSNINGER 1.1. Indholdsfortegnelse Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fuldstændig indholdsfortegnelse for modul 1-5. 1.2. Ansøgningsformular Det lægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og det virksomme stofs/de virksomme stoffers navn, dispenseringsform, indgiftsmåde, styrke og præsentationsmåde, herunder emballage. Ansøgerens navn og adresse samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigvaren og fremstillerne af det virksomme stof/de virksomme stoffer), og i givet fald navn og adresse på importøren skal anføres. Ansøgeren skal angive, hvilken type ansøgning der er tale om, og hvilke prøver der eventuelt også vedlægges. Ud over de administrative data skal der vedlægges kopier af

fremstillingstilladelsen, jf. artikel 40, en liste over lande, hvor der er givet tilladelse, kopier af alle resumeer af produktegenskaberne, jf. artikel 11, som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over de lande, hvor der er indgivet ansøgning. Som anført i ansøgningsformularen skal ansøgerne bl.a. anføre nærmere oplysninger om det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, retsgrundlaget for ansøgningen, den påtænkte indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstilleren (fremstillerne), eventuel status som lægemiddel til sjældne sygdomme, den videnskabelige rådgivning og det pædiatriske udviklingsprogram. 1.3. Resumé af produktegenskaber, etikettering og indlægsseddel 1.3.1. Resumé af produktegenskaber Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resume af produktegenskaberne, jf. artikel 11. 1.3.2. Etikettering og indlægsseddel Der skal fremlægges et forslag til etikettering af den indre og den ydre emballage samt til indlægssedlen. Forslagene skal opfylde de krav, der er fastsat i afsnit V om etikettering af humanmedicinske lægemidler (artikel