Bekendtgørelse om ansøgning om tilladelse til klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker

§ 2. En ansøgning om tilladelse til at udføre klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker skal indgives af den forsøgsansvarlige eller dennes repræsentant på det af Lægemiddelstyrelsen hertil udformede ansøgningsskema. Med ansøgningen skal indsendes følgende dokumenter:

1. Følgebrev med oplistning af bilag samt eventuelle specielle forhold, som Lægemiddelstyrelsen skal være opmærksom på.
2. Afprøvningsplan, jf. § 3.
3. Investigator’s Brochure, jf. § 4.
4. Den skriftlige patientinformation.
5. Blanket til indhentelse af fuldmagt, der giver Lægemiddelstyrelsen og monitor adgang til forsøgspersonens journal.
6. Dokumentation for indbetaling af gebyr.
7. Erklæring om, at udstyret opfylder de væsentlige krav hertil undtaget de aspekter, der er omfattet af afprøvningen samt dokumentation for, at der, f.s.v.a. disse aspekter, er truffet alle nødvendige forholdsregler for at beskytte forsøgspersonernes helbred og sikkerhed.
8. En beskrivelse af CE-mærket udstyrs godkendte formål og såfremt det er relevant, kopi af overensstemmelseserklæringen og certifikater fra det bemyndigede organ.
9. Kopi af godkendelse fra den videnskabsetiske komité, såfremt denne foreligger.
10. Billede af udstyret eller et eksemplar, såfremt det er hensigtsmæssigt.

§ 3. Afprøvningsplanen skal indeholde følgende:

1. Afprøvningsplanens titel, dato og referencenummer. Referencenummeret og dato/version skal fremgå af alle sider, herunder også bilag og eventuelle ændringer/amendments.
2. Navn og adresse på forsøgsansvarlig og eventuelt Contract Research Organisation (CRO), som fx foretager monitorering.
3. Navn og titel på de(n) person(er), som er autoriseret til at underskrive afprøvningsplanen og tilhørende ændringer/amendments for forsøgsansvarlig.
4. Navn, titel, adresse og telefonnummer på forsøgsansvarliges medicinske/tandlægelige rådgivere for afprøvningen.
5. Navn og titel på den forsøgsansvarlige investigator samt adresse og telefonnummer på det pågældende forsøgscenter. Ved multicenterforsøg anføres navn og titel for den forsøgsansvarlige investigator på samtlige centre, på den koordinerende investigator samt adresse og telefonnummer på samtlige forsøgscentre.
6. Navn og adresse på laboratorier og andre hospitalsafdelinger, tekniske afdelinger og/eller institutioner, som er involveret i afprøvningen.
7. Bekræftelse på, at forsøgsansvarlig, koordinerende investigator (hvis der er en) og forsøgsansvarlig investigator ved hvert center har godkendt og underskrevet afprøvningsplanen.
8. En tilkendegivelse af, at afprøvningen udføres i overensstemmelse med afprøvningsplanen og gældende myndighedskrav/lovgivning.
9. Beskrivelse af tidsplanen, herunder datoer for afprøvningens påbegyndelse, afprøvningsperiode og afslutning.
10. Overordnet resumé af afprøvningen, gerne illustreret ved hjælp af et flow-diagram.
11. Fabrikanten af udstyret, udstyrets model eller typenummer, herunder softwareversion og tilbehør. Hvis model eller typenummer ikke er til rådighed, når planen beskrives, skal der foreligge beskrivelse af, hvordan sporbarhed af udstyret sikres under og efter afprøvningen.
12. Fabrikantens tilsigtede formål for udstyret, herunder den pågældende afprøvnings kliniske indikationer og kontraindikationer, og den befolkningsgruppe udstyret er beregnet til.
13. Kortfattet beskrivelse af udstyret til afprøvning og andet udstyr, som udstyret er designet til at blive brugt i kombination med.
14. Beskrivelse af designegenskaber, som er forskellige fra tilsvarende markedsførte produkter, hvis det er relevant.
15. Beskrivelse af udstyrets nye eller tidligere utestede egenskaber, herunder kortfattet beskrivelse af funktion og virkemåde.
16. Oplysninger om udstyrets materialer, hvoraf det fremgår hvilke, der kommer i direkte eller indirekte kontakt med væv eller kropsvæsker.
17. Oplysninger om stoffer, hvis disse indgår i udstyret eller fremstilling af udstyret for eksempel ;

• – lægemidler,
• – animalsk væv,
• – stabile produkter af humant blod eller plasma eller
• – andre biologisk aktive stoffer
• med beskrivelse af tilsigtet formål, begrundelse og erfaring med brug af disse stoffer samt tiltag anvendt for at opfylde udstyrsbekendtgørelsernes krav til disse stoffer.

1. Instruktioner til installation og korrekt brug af udstyret, herunder eventuelle krav til opbevaring og håndtering.

1. Kort beskrivelse af nødvendig træning og erfaring, som er påkrævet før udstyret tages i brug i afprøvningen.
2. Beskrivelse af nødvendige medicinske og/eller kirurgiske procedurer i forbindelse med anvendelse af udstyret.
3. Resumé af kendte og potentielle risici og mulige fordele for forsøgspersonerne.
4. Resultat af risikoanalyse og risikovurdering, herunder en beskrivelse af balancen mellem forventede kliniske fordele og risici forbundet med selve udstyret og procedurerne i forbindelse med anvendelse af udstyret og en liste over mulige interaktioner med de lægemidler, som eventuelt anvendes samtidig med, at udstyret anvendes.
5. Oplysninger om metode til sterilisation, såfremt det er relevant.
6. Beskrivelse af emballering ved sterilisation af udstyret, såfremt det er relevant.
7. Primære og sekundære formål.
8. Populationer til hvem udstyret er tiltænkt i afprøvningen.
9. Udstyrets påståede og tiltænkte ydeevne, som skal verificeres i afprøvningen.
10. De risici og forudsigelige alvorlige hændelser, der kan forårsages af udstyret, og som skal vurderes.
11. Specifikke hypoteser, der skal accepteres eller afvises på baggrund af afprøvningens resultater.
12. Tydelig angivelse af forsøgets primære og eventuelle sekundære mål (end points) med rationale for valget.
13. Angivelse af variabler, der skal måles med rationale for valg af disse til at demonstrere opnåelsen af end points.
14. Metode for vurdering, optegnelse og analyse af variablerne med tidsangivelse.
15. Beskrivelse af udstyret, der anvendes til vurderingen af afprøvningens variabler og ordning for monitorering af vedligeholdelse og kalibrering.
16. Angivelse af hvilke data, der betragtes som kilde data (source data), og som registreres direkte i Case Report Form (CRF).
17. Beskrivelse af afprøvningstype/-design (fx enkeltblindet, dobbeltblindet, parallelgruppesammenligning).
18. Beskrivelse af foranstaltninger til reduktion eller elimination af bias, inkl.:

• – randomisering; beskrivelse af randomiseringsmetoden, herunder procedure og praktisk tilrettelæggelse,
• – blinding; beskrivelse af blinding, samt praktiske procedurer til sikring af blinding.

1. Beskrivelse af det nødvendige antal af forsøgspersoner med estimeret tid nødvendig for at inkludere dette antal og antallet af udstyr samt begrundelse for disse tal. For multicenterafprøvninger skal minimum antal forsøgspersoner, der skal inkluderes for hvert center, specificeres og begrundes. Hvor det måtte påvirke validiteten af afprøvningens resultat, skal minimum og maksimum antal forsøgspersoner ved hvert enkelt center overvejes og anføres.
2. Beskrivelse af procedure(r), som forsøgspersonen gennemgår under afprøvningen og en liste af andet udstyr eller medicin, som skal anvendes ved brug af udstyret eller i opfølgningsperioden.
3. Hvor længe udstyret og eventuelt kontrolprodukt er i brug med begrundelse.
4. Beskrivelse af den forventede varighed af den enkelte forsøgspersons deltagelse i afprøvningen.
5. Varighed af opfølgningsperiode for forsøgspersonen med begrundelse.

1. Beskrivelse af regler og procedure for standsning af afprøvningen eller for at afbryde behandlingen for enkelte forsøgspersoner og/eller dele af afprøvningen.
2. Beskrivelse af procedure for hvorledes, der holdes regnskab med afprøvningsudstyret.
3. Oplysninger om hvor randomiseringskode vil blive opbevaret, samt regler og procedurer for kodebrud, såfremt det er relevant.
4. Beskrivelse af forholdsregler ved afvigelser fra afprøvningsplanen.
5. Beskrivelse af forholdsregler ved ændringer af afprøvningsplanen.
6. Beskrivelse af inklusionskriterier, herunder angivelse af aldersgrænser, køn og etnisk gruppe.
7. Beskrivelse af eksklusionskriterier.
8. Angivelse af, hvornår forsøgspersoner betragtes som deltagende i afprøvningen.
9. Angivelse af afslutning på afprøvningen.
10. Beskrivelse af kriterier og procedurer for at udgå af afprøvningen med angivelse af:

• – hvornår og hvorledes forsøgspersoner skal udgå af afprøvningen,
• – hvilke data der skal indsamles fra forsøgspersoner, der er udgået af afprøvningen, og hvornår sådanne data skal indsamles,
• – hvorvidt og hvordan udgåede forsøgspersoner vil blive erstattet af nye forsøgspersoner, samt
• – opfølgningsprocedurer for forsøgspersoner, som er udgået af afprøvningen.

1. Begrundelse for hypotesen og det statistiske design.
2. Begrundelse for valget af antallet af forsøgspersoner, herunder signifikansniveauer, afprøvningens styrke og forventet drop-out-rate med en begrundelse for disse.
3. Overvejelser/beregninger af afprøvningens styrke og kliniske relevans. Ved multicenterforsøg skal anføres antal af forsøgspersoner, der planlægges inkluderet pr. forsøgscenter.
4. Pass/fail kriterier for resultater af afprøvningen.
5. Hvorvidt der foretages interimanalyse, og kriterier for afslutning af undersøgelsen baseret på statistik.
6. En beskrivelse af de statistiske metoder, der vil blive anvendt - inkl. tidspunkt(er) for planlagte interimanalyser.
7. Det signifikansniveau der vil blive anvendt.
8. Kriterier for afslutning af forsøget.
9. Procedurer for opgørelse af manglende data, ubenyttede data og uægte data.
10. Procedurer for rapportering af afvigelser fra den oprindelige statistiske plan.
11. Angivelse af forsøgspersoner, hvis data vil indgå i den statistiske analyse (fx alle randomiserede forsøgspersoner, alle behandlede forsøgspersoner, alle egnede forsøgspersoner og alle evaluerbare forsøgspersoner).
12. Kontaktoplysninger i tilfælde af alvorlige hændelser og næsten-hændelser.
13. Beskrivelse af procedure for optegnelse og undersøgelse af alvorlige hændelser og næsten-hændelser under afprøvningen.
14. Oplysninger om proceduren for rapportering af alvorlige hændelser og næsten-hændelser, herunder hvem der er ansvarlig for at rapportere, hvor hændelser og næsten-hændelser skal rapporteres til samt tidsfrister for rapportering.
15. Oplysninger om forventede alvorlige hændelser og næsten-hændelser og sandsynligheden for, at disse opstår samt metoder til håndtering af hændelserne og næsten-hændelserne.

1. Angivelse af hvorledes og hvor længe forsøgspersonen skal følges i tilfælde af alvorlige hændelser og næsten-hændelser.
2. Kriterierne for tidlig afslutning eller suspendering af afprøvningen og aftaler om proceduren i denne forbindelse.
3. Ved blindede afprøvninger skal kriterier for adkomst til at bryde koder fremgå.
4. Opfølgningsprocedurer for forsøgspersoner.
5. Konkrete etiske overvejelser i forbindelse med afprøvningen.
6. Beskrivelse af, hvorledes forsøgspersonerne (patienter, raske, patienter hos hvem behandling af deres sygdom ikke er målet for forsøget) vil blive informeret, og hvorledes deres samtykke vil blive indhentet, samt mulige grunde til ikke at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen selv.
7. Retningslinjer for håndtering, bearbejdning og arkivering af samtlige indsamlede data for hver forsøgsperson, der deltager i forsøget, samt andre forsøgsrelevante data.
8. Beskrivelse af procedurer for kvalitetskontrol og kvalitetssikring, herunder omfanget af kildedataverificeringen og monitorering.
9. Procedurerne for håndtering af databasen, databehandlingen, kildedataverificering og andre aspekter af kvalitetssikringen.
10. Oplysning om at investigator tillader direkte adgang til kildedata/dokumenter (herunder patientjournaler) ved monitorering, auditering og/eller inspektion fra henholdsvis en etisk komité, Lægemiddelstyrelsen eller fra andre landes sundhedsmyndigheder.
11. Finansiering og forsikringsmæssige forhold.
12. Specifikation af om undersøgelsens resultater vil blive søgt optaget til offentliggørelse i et videnskabeligt tidsskrift. Stk. 2. De i stk. 1 nævnte oplysninger, beskrivelser mv. kan være indeholdt i andre dokumenter, der er fremsendt. Hvis oplysningerne mv. ikke er indeholdt i afprøvningsplanen, skal der i planen henvises til, hvor i det indsendte materiale oplysningerne forefindes. Stk. 3. For så vidt angår oplysninger, beskrivelser mv., som det ikke er relevant at give, skal det anføres hvilke og der skal gives en begrundelse for udeladelsen.

§ 4. Investigator’s Brochure skal indeholde følgende:

• a) Resumé af litteratur samt en evaluering, som støtter rationalet for anvendelse af udstyret til det tilsigtede formål og designet af afprøvningen.
• b) Generel beskrivelse af udstyret og dets komponenter.
• c) Beskrivelse af udstyrets virkemåde.
• d) Brugsanvisning, herunder beskrivelse af mulige risici, kontraindikationer og advarsler.
• e) Beskrivelse af den tilsigtede kliniske ydeevne.
• f) Beskrivelse af udstyrets materialer.
• g) Resumé og evaluering af in vitro , ex vivo og in vivo data, som er relevant for udstyret, herunder prækliniske data, såsom biologiske studier, ikke-kliniske laboratorie- og dyrestudier.
• h) Resumé af relevant klinisk erfaring med udstyret og andet udstyr med lignende karakteristika, inklusiv hvor længe udstyret har været på markedet og en oversigt over sikkerheds- og ydeevnerelaterede reklamationer.
• i) Resultat af risikoanalyse og risikovurdering.
• j) Liste over anvendte standarder, samt i hvilken udstrækning standarderne overholdes.

§ 5. Såfremt ændringer i en klinisk afprøvning af medicinsk udstyr kan få indvirkning på;

1. forsøgspersoners sikkerhed,
2. fortolkningen af den videnskabelige dokumentation, som afviklingen af afprøvningen bygger på,
3. gennemførelsen eller ledelsen af afprøvningen, herunder ny koordinerende investigator, inklusion af nye danske centre eller nye danske forsøgsansvarlige investigatorer,
4. kvaliteten eller sikkerheden ved det medicinske udstyr, der er under afprøvning, eller
5. øvrige væsentlige forhold,

§ 6. En ansøgning om tilladelse til at foretage ændringer i en klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker, skal indgives på det af Lægemiddelstyrelsen hertil udformede ansøgningsskema og indeholde følgende oplysninger:

1. Journalnummer, referencenummer og dato for den senest accepterede afprøvningsplan.
2. En tydelig angivelse af, hvori ændringerne består.
3. Overvejelser om, hvorvidt ændringerne kan påvirke det endelige resultat af afprøvningen.
4. Angivelse af antal inkluderede patienter og betydning for det endelige resultat.
5. Dokumentation for betalt gebyr.