Bekendtgørelse om ansøgning om tilladelse til klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker

§ 1. Denne bekendtgørelse fastsætter regler om, hvilke oplysninger en ansøgning om tilladelse til en klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker og en ansøgning om ændring af en klinisk afprøvning skal indeholde. Bekendtgørelsen omfatter klinisk afprøvning af

1. ikke-CE-mærket medicinsk udstyr,
2. CE-mærket medicinsk udstyr, såfremt formålet med afprøvningen er anvendelse af udstyret til et formål, som det ikke er CE-mærket til, samt
3. medicinsk udstyr til in vitro-diagnostik, såfremt udstyret kommer i direkte eller indirekte kontakt med det menneskelige legeme.

Ansøgning om tilladelse til klinisk afprøvning.

§ 2. En ansøgning om tilladelse til en klinisk afprøvning af medicinsk udstyr skal indeholde de oplysninger, der fremgår af denne bekendtgørelse. Ansøgningsskema kan hentes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, www.medicinskudstyr.dk, eller ved at rette henvendelse til Lægemiddelstyrelsen. Med ansøgningen skal indsendes følgende dokumenter og oplysninger:

1. Liste med bilag til ansøgningen og eventuelle særlige forhold, som Lægemiddelstyrelsen skal være opmærksom på.
2. Afprøvningsplanen, jf. § 3.
3. Investigators Brochure, jf. § 4.
4. Den skriftlige deltagerinformation og formular til informeret samtykke.
5. Formular til brug for indhentelse af skriftlig fuldmagt, der giver Lægemiddelstyrelsen, den regionale videnskabsetiske komité, monitor samt evt. andre landes sundhedsmyndigheder adgang til forsøgspersonens journal.
6. Fabrikantens eller dennes repræsentants erklæring om, at udstyret opfylder de væsentlige krav hertil, undtagen for så vidt angår de aspekter, der er omfattet af afprøvningen, samt dokumentation for, at der med hensyn til disse aspekter er truffet alle nødvendige forholdsregler for at beskytte forsøgspersonernes helbred og sikkerhed.
7. Fabrikantens navn, adresse og telefonnummer, og såfremt det er relevant, dennes repræsentants navn, adresse og telefonnummer.
8. En beskrivelse af CE-mærket udstyrs erklærede formål, og såfremt det er relevant, en kopi af overensstemmelseserklæringen og evt. certifikater fra et bemyndiget organ.
9. Kopi af tilladelse fra den videnskabsetiske komité, såfremt denne foreligger.
10. Billede af udstyret eller et eksemplar, såfremt det er hensigtsmæssigt.

Afprøvningsplanen.

§ 3. Afprøvningsplanen skal indeholde de i bilag 1 nævnte oplysninger. Stk. 2. De i bilag 1 nævnte oplysninger, beskrivelser mv. kan være indeholdt i andre dokumenter, der er fremsendt. Hvis oplysningerne mv. ikke er indeholdt i afprøvningsplanen, skal der i planen henvises til, hvor i det indsendte materiale oplysningerne forefindes. Stk. 3. For så vidt angår oplysninger, som det ikke er relevant at give, skal det anføres hvilke, der er udeladt, og der skal gives en begrundelse for udeladelsen.

Investigators Brochure

§ 4. Investigators Brochure skal indeholde følgende:

1. Resumé af litteratur samt en evaluering, som støtter rationalet for anvendelse af udstyret til det tilsigtede formål og designet af afprøvningen.
2. Generel beskrivelse af udstyret og dets komponenter.
3. Beskrivelse af udstyrets virkemåde.
4. Mærkning og brugsanvisning, herunder beskrivelse af mulige risici, kontraindikationer og advarsler.
5. Beskrivelse af den tilsigtede kliniske ydeevne.
6. Beskrivelse af udstyrets materialer.
7. Resumé og evaluering af in vitro , ex vivo og in vivo data, som er relevant for udstyret, herunder prækliniske data, såsom biologiske studier, ikke-kliniske laboratorie- og dyrestudier.
8. Resumé af relevant klinisk erfaring med udstyret og andet udstyr med lignende karakteristika, inklusiv hvor længe udstyret har været på markedet og en oversigt over sikkerheds- og ydeevnerelaterede reklamationer.
9. Resultat af risikoanalyse og risikovurdering.
10. Liste over relevante og anvendte standarder, samt i hvilken udstrækning standarderne overholdes.

Ansøgning om tilladelse til ændring af en klinisk afprøvning

§ 5. En ansøgning om tilladelse til at foretage ændring af en klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker skal indeholde følgende oplysninger:

1. Lægemiddelstyrelsens journalnummer, referencenummer og dato for den senest accepterede afprøvningsplan.
2. En tydelig angivelse af, hvori ændringerne består samt en oversigt over ændringer (ændringslog).
3. Overvejelser om, hvorvidt ændringerne påvirker forsøgspersoners sikkerhed.
4. Overvejelser om, hvorvidt ændringerne kan påvirke det endelige resultat af afprøvningen.
5. Angivelse af antal inkluderede patienter og betydning for det endelige resultat. Stk. 2. Ansøgningsskema kan hentes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, www.medicinskudstyr.dk, eller ved at rette henvendelse til Lægemiddelstyrelsen.

Ikrafttrædelse.

§ 6. Denne bekendtgørelse træder i kraft den 31. marts 2010. Stk. 2. Bekendtgørelse nr. 1267 af 12. december 2005 om ansøgning om tilladelse til klinisk afprøvning af medicinsk udstyr på mennesker ophæves.

Lægemiddelstyrelsen /Jytte Lyngvig / Henrik G. Jensen/

Bilag 1

1. Generelle oplysninger: a) afprøvningsplanens titel, dato og version samt den forsøgsansvarliges ID-nummer for afprøvningsplanen (referencenummer). Referencenummeret, dato og version skal fremgå af alle sider i afprøvningsplanen, herunder af bilag og eventuelle ændringer af afprøvningsplanen b) tilkendegivelse fra den forsøgsansvarlige og investigator(er) om, at afprøvningen udføres i overensstemmelse med afprøvningsplanen og gældende lovgivning c) navn, adresse og telefonnummer på den forsøgsansvarlige og eventuel tilknyttet Contract Research Organisation (CRO) d) navn og titel på de(n) person(er), som er bemyndiget til at underskrive afprøvningsplanen og tilhørende ændringer for den forsøgsansvarlige e) navn, titel, adresse og telefonnummer på den forsøgsansvarliges lægelige eller tandlægelige rådgivere for afprøvningen f) navn og titel på den forsøgsansvarliges investigator samt adresse og telefonnummer på det pågældende forsøgscenter. Ved multicenterforsøg anføres navn og titel for investigator(er) på samtlige centre, navn og titel på den koordinerende investigator samt adresse og telefonnummer på samtlige forsøgscentre g) navn og adresse på laboratorier og andre hospitalsafdelinger, tekniske afdelinger og evt. andre institutioner, som udfører opgaver i forbindelse med afprøvningen h) dokumentation for, at den forsøgsansvarlige og dennes investigator(er), herunder evt. koordinerende investigator, har godkendt og underskrevet afprøvningsplanen i) beskrivelse af tidsplanen for afprøvningen, herunder datoer for afprøvningens påbegyndelse og afslutning samt afprøvningsperiode j) overordnet resumé af afprøvningen, gerne illustreret ved hjælp af et flow-diagram. 2) Identifikation og beskrivelse af det udstyr, som skal afprøves: a) fabrikanten af udstyret, udstyrets model eller typenummer, herunder softwareversion og tilbehør. Hvis model eller typenummer ikke er til rådighed, når planen beskrives, skal der foreligge beskrivelse af, hvordan sporbarhed af udstyret sikres under og efter afprøvningen b) fabrikantens tilsigtede formål med udstyret, herunder den pågældende afprøvnings kliniske indikationer og kontraindikationer, og den befolkningsgruppe udstyret er beregnet til c) kortfattet beskrivelse af udstyret, herunder eventuelt tilbehør, til afprøvningen. Derudover en kortfattet beskrivelse af eventuelt andet udstyr, som udstyret er designet til at blive brugt i kombination med d) beskrivelse af designegenskaber, der er forskellige fra tilsvarende markedsførte produkter, hvis det er relevant e) beskrivelse af udstyrets nye eller tidligere utestede egenskaber, herunder kortfattet beskrivelse af funktion og virkemåde f) oplysninger om udstyrets materialer, hvoraf det fremgår hvilke, der kommer i direkte eller indirekte kontakt med væv eller kropsvæsker g) oplysninger om følgende stoffer, hvis disse indgår i udstyret eller fremstilling af udstyret: – lægemidler, – animalsk væv, – stabile produkter af humant blod eller plasma – andre biologisk aktive stoffer, – phthalater og andre stoffer, der er klassificeret som kræftfremkaldende, mutagene eller reproduktionstoksiske i overensstemmelse med bilag I til Rådets direktiv 67/548/EØF om tilnærmelse af lovgivning om klassificering, emballering og etikettering af farlige stoffer med en beskrivelse af stoffernes tilsigtede formål, begrundelse for anvendelse af stofferne og beskrivelse af erfaringer med anvendelse af disse stoffer samt tiltag anvendt for at opfylde krav til disse stoffer i bekendtgørelserne om medicinsk udstyr. h) instruktioner om installation og korrekt brug af udstyret, herunder eventuelle krav til opbevaring og håndtering af udstyret i) kort beskrivelse af nødvendig træning og erfaring, som er påkrævet, før udstyret tages i brug under afprøvningen j) beskrivelse af nødvendige medicinske og/eller kirurgiske procedurer i forbindelse med anvendelse af udstyret k) resumé af kendte og potentielle risici ved afprøvningen og udstyret samt mulige fordele for forsøgspersonerne l) resultatet af risikoanalyse og risikovurdering, herunder en beskrivelse af balancen mellem forventede kliniske fordele og risici forbundet med selve udstyret og procedurerne i forbindelse med anvendelse af udstyret og en liste over mulige interaktioner med lægemidler, som eventuelt anvendes samtidig med, at udstyret anvendes m) oplysninger om metode til sterilisation af udstyret, såfremt det er relevant n) beskrivelse af emballering ved sterilisation af udstyret, såfremt det er relevant. 3) Beskrivelse af formål med den kliniske afprøvning: a) primære og sekundære formål b) populationer til hvem udstyret er tiltænkt med afprøvningen c) udstyrets tiltænkte ydeevne, som skal verificeres med afprøvningen d) de risici og forudsigelige alvorlige hændelser, der kan forårsages af udstyret, og som skal vurderes e) specifikke hypoteser, der skal bekræftes eller afvises på baggrund af afprøvningens resultater. 4) Beskrivelse af afprøvningens metode/design: a) tydelig angivelse af forsøgets primære og eventuelle sekundære mål (endepunkter) med rationale for valget b) angivelse af variabler, der skal måles med rationale for valg af disse til at demonstrere opnåelsen af endepunkterne c) metode for vurdering, optegnelse og analyse af variablerne med tidsangivelse d) beskrivelse af udstyret, der anvendes til vurderingen af afprøvningens variabler og ordning for monitorering af vedligeholdelse og kalibrering e) angivelse af hvilke data, der betragtes som kildedata, og som registreres direkte i Case Report Form (CRF) f) beskrivelse af afprøvningstype/-design (fx enkeltblindet, dobbeltblindet, parallelgruppesammenligning) g) beskrivelse af foranstaltninger til reduktion eller elimination af bias, inkl.: – randomisering; beskrivelse af randomiseringsmetoden, herunder procedure og praktisk tilrettelæggelse, – blinding; beskrivelse af blinding, samt praktiske procedurer til sikring af blinding h) beskrivelse af det nødvendige antal af forsøgspersoner med estimeret tid nødvendig for at inkludere dette antal og antallet af udstyr samt begrundelse for disse tal, herunder statistik, jf. nr. 6. For multicenterafprøvninger skal minimum antal forsøgspersoner, der skal inkluderes for hvert center, specificeres og begrundes. Hvor det måtte påvirke validiteten af afprøvningens resultat, skal minimum og maksimum antal forsøgspersoner ved hvert enkelt center overvejes og anføres i) beskrivelse af procedure(r), som forsøgspersonen gennemgår under afprøvningen og en liste med eventuelt andet udstyr eller medicin, som skal anvendes ved brug af udstyret eller i opfølgningsperioden. j) beskrivelse af hvor længe udstyret og eventuelt kontrolprodukt er i brug med tilhørende begrundelse k) beskrivelse af den forventede varighed af den enkelte forsøgspersons deltagelse i afprøvningen l) beskrivelse af varighed af opfølgningsperiode for forsøgspersonen med tilhørende begrundelse m) beskrivelse af instruks og procedure for standsning af afprøvningen, afbrydelse af afprøvning for enkelte forsøgspersoner samt eventuel standsning af dele af afprøvningen. n) beskrivelse af procedure for hvorledes, der holdes regnskab med afprøvningsudstyret o) oplysninger om hvor randomiseringskode vil blive opbevaret, samt instruks og procedurer for kodebrud, såfremt det er relevant p) beskrivelse af forholdsregler ved afvigelser fra afprøvningsplanen q) beskrivelse af forholdsregler ved ændringer af afprøvningsplanen. 5) Udvælgelse af forsøgspersoner samt kriterier for at indgå i og udgå af forsøget: a) beskrivelse af inklusionskriterier, herunder angivelse af aldersgrænser og køn b) beskrivelse af eksklusionskriterier c) angivelse af, hvornår forsøgspersoner betragtes som deltagere i afprøvningen d) angivelse af afslutning på afprøvningen e) beskrivelse af kriterier og procedurer for at udgå af afprøvningen med angivelse af: – hvornår og hvorledes forsøgspersoner skal udgå af afprøvningen – hvilke data, der skal indsamles fra forsøgspersoner, som er udgået af afprøvningen, og hvornår sådanne data skal indsamles – hvorvidt og hvordan udgåede forsøgspersoner vil blive erstattet af evt. nye forsøgspersoner samt – opfølgningsprocedurer for forsøgspersoner, som er udgået af afprøvningen. 6) Statistik: a) begrundelse for hypotese og det statistiske design b) begrundelse for valget af antallet af forsøgspersoner, herunder signifikansniveauer, afprøvningens styrke og forventet drop-out-rate med en begrundelse for disse c) overvejelser/beregninger af afprøvningens styrke og kliniske relevans. Ved multicenterforsøg skal anføres antal forsøgspersoner, der planlægges inkluderet pr. forsøgscenter d) beskrivelse af succeskriterier for resultater af afprøvningen e) beskrivelse af, hvorvidt der foretages interimanalyse, og kriterier for afslutning af undersøgelsen baseret på statistik f) beskrivelse af de statistiske metoder, der vil blive anvendt, og tidspunkt(er) for planlagte interimanalyser g) beskrivelse af kriterier for afslutning af forsøget på baggrund af resultater fra interimanalysen h) beskrivelse af det signifikansniveau, der vil blive anvendt for såvel interimanalyse som endelig resultatanalyse i) beskrivelse af procedurer for opgørelse af manglende data, ubenyttede data og uægte data j) beskrivelse af procedurer for rapportering af afvigelser fra den oprindelige statistiske plan k) angivelse af forsøgspersoner, hvis data vil indgå i den statistiske analyse (fx alle randomiserede forsøgspersoner, alle behandlede forsøgspersoner, alle egnede forsøgspersoner og alle evaluerbare forsøgspersoner). 7) System til håndtering af alvorlige hændelser og næsten-hændelser: a) kontaktoplysninger i tilfælde af alvorlige hændelser og næsten-hændelser b) beskrivelse af procedure for optegnelse og undersøgelse af alvorlige hændelser og næsten-hændelser under afprøvningen c) oplysninger om proceduren for rapportering af alvorlige hændelser og næsten-hændelser, herunder hvem der er ansvarlig for at rapportere, hvor hændelser og næsten-hændelser skal rapporteres til samt tidsfrister for rapportering d) oplysninger om forventede alvorlige hændelser og næsten-hændelser og sandsynligheden for, at disse opstår samt metoder til håndtering af hændelserne og næsten-hændelserne e) angivelse af hvorledes og hvor længe forsøgspersonen skal følges i tilfælde af alvorlige hændelser og næsten-hændelser. 8) Tidlig afslutning eller suspendering af afprøvningen: a) kriterier for tidlig afslutning eller suspendering af afprøvningen og aftaler om proceduren i denne forbindelse b) kriterier for adkomst til at bryde koder ved blindede afprøvninger c) opfølgningsprocedurer for forsøgspersoner. 9) Etiske spørgsmål: a) beskrivelse af konkrete etiske overvejelser i forbindelse med afprøvningen b) beskrivelse af, hvorledes forsøgspersonerne (patienter, raske, patienter hos hvem behandling af deres sygdom ikke er målet for afprøvningen) vil blive informeret, og hvorledes deres samtykke vil blive indhentet, samt mulige grunde til ikke at indhente informeret samtykke fra forsøgspersonen selv, og hvorledes stedfortrædende samtykke i givet fald vil blive indhentet. 10) Kvalitetskontrol og kvalitetssikring: a) beskrivelse af retningslinjer for håndtering, bearbejdning og arkivering af samtlige indsamlede data for hver forsøgsperson, der deltager i forsøget, samt andre forsøgsrelevante data b) beskrivelse af procedurer for kvalitetskontrol og kvalitetssikring, herunder omfanget af kildedataverificeringen og monitorering c) beskrivelse af procedurerne for håndtering af database, databehandling, kildedataverificering og andre aspekter af kvalitetssikringen. 11) Direkte adgang til kildedata/dokumenter:

Oplysning om at investigator tillader direkte adgang til kildedata/dokumenter (herunder patientjournaler) ved monitorering, auditering og/eller inspektion fra henholdsvis en videnskabsetisk komité, Lægemiddelstyrelsen og eventuelt fra andre landes sundhedsmyndigheder. 12) Finansiering og forsikring: Beskrivelse af finansiering og forsikringsmæssige forhold. 13) Publikationspolitik: Specifikation af om undersøgelsens resultater vil blive søgt optaget til offentliggørelse i et videnskabeligt tidsskrift.